Tiam1在胰岛β细胞增殖中的作用和机制研究

T-cell lymphoma invasion and metastasis 1（Tiam1） gene is an oncogene. The function of Tiam1 is to regulate cytoskeleton reorganization, cell cycle progression, cell migration and adhesion and proliferation. Our previous study found that the level of Tiam1 increased in rat proliferation islet induced by high glucose infusion and inhibited the activity of Tiam1 could inhibit the proliferation of INS1 cells, over-expression of Tiam1 promote the proliferation of INS1 cells. These suggested Tiam1 might be involved in pancreatic β cell proliferation, but the detail role and mechanisms are unknown. In this study, we investigate the relationship between Tiam1 and pancreatic β-cell proliration in β-cell proliferation animal model and cell model,overexpression or knockdown Tiam1 INS1 cells,β cell conditional Tiam1 knockout mouse.Further studies shed light onto the underlying mechanisms of Tiam1 control pancreatic β-cell proliferation. The result would expand our understanding of mechanisms of pancreatic β-cell proliferation and reveal potential targets for therapy in diabetes.

T淋巴瘤侵袭转移诱导因子1（Tiam1）是癌基因,其主要功能是调节细胞骨架重组、迁移粘附,增殖等。现关于Tiam1的研究均集中在肿瘤侵袭方面。我们前期在高糖连续输注诱导胰岛增殖的大鼠模型中发现Tiam1在增殖的胰岛中表达增加，抑制Tiam1活性降低INS1细胞增殖，而高表达Tiam1则促进INS1细胞增殖。以上提示Tiam1是胰岛β细胞增殖调控的重要因子，但具体的作用和机制不明。本研究拟采用高糖持续输注和胰腺部分切除诱导胰岛β细胞增生的动物模型，葡萄糖、胰岛素等刺激因子所致的β细胞增殖模型，通过腺病毒表达载体，RNA干扰技术分别建立的Tiam1高活性或低/无活性细胞模型，及Tiam1胰岛β细胞特异性敲除的老鼠模型，研究Tiam1的表达水平变化和β细胞增殖的关系及具体的调控机制。明确Tiam1调控成熟的β细胞增殖的作用和机制，可为通过促β细胞增殖治疗2型糖尿病提供理论基础和研发思路。

T淋巴瘤侵袭转移诱导因子1（Tiam1）是癌基因,与肿瘤细胞增殖相关。我们在前期建立的高糖输注诱导胰岛β细胞增殖模型中发现Tiam1基因表达明显升高，本课题的目的是明确Tiam1在胰岛β细胞代偿性增殖中的作用和机制，我们利用了高糖输注和胰腺部分切除模型的动物模型，葡萄糖诱导的细胞增殖模型，证实了在β细胞代偿性增殖时伴有Tiam1的表达升高。通过过表达或下调Tiam1的表达，发现过表达Tiam1可促进β细胞增殖，而下调或敲除Tiam1的表达则抑制β细胞的代偿性增殖，证实Tiam1参与了胰岛β细胞的代偿性增殖。进一步的机制研究发现Tiam1是通过活化Rac1，激活Wnt/β-catenin通路进而上调细胞周期蛋白Cyclin D1的表达促进胰岛β细胞的增殖。同时我们还探讨了在我们所研究的β细胞增殖的动物模型中发现的其他与胰岛β细胞代偿性增殖相关的因子。一个是Wnt通路的抑制因子Sfbp5,我们的结果证实Sfbp5通过抑制Wnt通路的激活，抑制了葡萄糖诱导的胰岛β细胞增殖。另一个是mTORC1，其本身作为细胞的能量感受器在胰岛β细胞的增殖中发挥着重要作用，我们在胰腺部分切除模型的胰岛中发现mTORC1通路的激活，后续进一步的试验证实mTORC1通路通过上调细胞周期蛋白CyclinD2促进胰腺部分切除诱导的胰岛β细胞增殖。本课题的研究结果丰富了β细胞代偿性增殖的机制，为通过促进胰岛β细胞增殖治疗糖尿病提供了新的理论基础。