组蛋白甲基化酶NSD2靶点确证及先导化合物发现研究

Epigenetics is a hot research field in post-genomics era, and its importance in gene regulation is gradually recognized by biologists, pharmacologists and medicinal chemists. Currently, we are urgently needing the first-in-class drug as they may provide better therapy for difficult deseases, such as cancer. Based on the importance of histone methyltransferases in cancer epigenetics, we selected NSD2 protein to study its biological funtions in cancer, with the aim to validate NSD2 as drug target. Then, in current application, we will analyze the deposited omics-data from NCBI GEO database, and collected information about interacted proteins and signaling pathways related to NSD2. We will perform the experiments to confirm the findings and validate the functions of NSD2. Meanwhile, we will adopt the fragment-based drug discovery(FBDD) method to identify novel active fragments, and conduct the ligand optimization. In current stage, we have built and successfully applied the FBDD platform to several projects with outstanding results. Also we have analyzed the omics-data, and set up the assay system for NSD2. We performed the fragment screening and obtained several active fragments and carried out lead optimization. In summary, we have solid bases to fulfill the proposed studies, and hope our study can validate the NSD2 as the cancer drug target, as well as provide new chemotypes for further drug development.

随着后基因组时代对于表观遗传学研究的深入，对其调控机制的研究日益受到生物学家和药物研究者的重视。在更强调研发首创式药物的今天，我们迫切需要开展新靶点的确证研究。因此本申请选择表观遗传学领域中重要的组蛋白甲基化酶NSD2开展靶点确证和先导化合物发现研究。新药研发风险与机遇并存，因此靶点确证是从源头进行创新和规避风险的重要环节。我们将采用生物信息学方法对现有的NSD2相关的组学数据进行分析，提炼相互作用蛋白及信号通路信息，结合生物实验，确认信号通路的相关研究。在此基础上，开展靶点与疾病功能的研究，从而确证NSD2作为创新药物靶点的可行性。我们同步开展NSD2的活性化合物发现和优化研究。这将利用我们前期已建立的基于片段的药物发现平台，该平台已建立完善并有效开展了多项药物研发，取得了不俗的成绩。本申请拟采用该平台开展化合物发现工作，同时采用复合物晶体结构来指导化合物优化，为药物研发提供良好基础。

组蛋白甲基化修饰是一个动态的过程，包括催化修饰的过程、去除修饰的过程以及识别修饰的过程，分别对应三种功能的蛋白，即“Writer”、 “Eraser”和“Reader”。其中关于前两者的研究较多，在组蛋白的修饰过程中都发挥着重要的作用；而后者的研究相对较晚，其在甲基化修饰的过程中发挥的功能也尚不明确。NSD2是一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶，其主要催化H3K36的甲基化过程，其具有催化活性的SET结构域和具有识别功能的PWWP结构域协同作用推动了催化甲基化修饰的过程。.本课题的研究目标是对H3K36位的甲基化酶NSD2作为抗肿瘤药物靶点进行靶点确证和先导物发现和优化，从而为后续的药物研发提供坚实基础。.我们按照预定的目标和研究方案，开展了两个方向的研究，一方面利用数据库的信息挖掘和深入的生物学实验研究靶点功能及与疾病的关联。同时我们也开展了催化结构域和PWWP1结构的蛋白表达、纯化、结构生物学研究和基于结构的先导化合物的发现与优化。目前，我们顺利完成了催化结构域的片段筛选和分子改造，同时对PWWP1结构域也进行了深入的分子设计和改造，发现了一类高选择性的NSD2抑制剂，现已总结阶段性成果投稿。.通过本课题的实施，我们对NSD2作为抗肿瘤靶点有了很多的认识，确认了其作为抗肿瘤靶点的价值。研究的阶段性成果已总结发表文章2篇，培养研究生1名，另一名在读。.总体而言，我们按照课题预设目标，较为顺利地完成了相关研究工作。另外催化结构域的分子优化因有较大的成药潜力，仍在进一步优化。