树突状细胞与天然淋巴样细胞相互作用对Th2分化的影响和机理研究

Innate Lymphoid Cells 2 (ILC2s) is a group of newly discovered innate immune cells, which have similar function of Th2 and could rapid secrete Th2-type cytokines.Dendritic cells (DC) are the most powerful professional antigen- presenting cells, and play a central role in the initiation and regulation of Th2 immune response. Whether there is division of labor and cooperation between DC and ILC2s in regulating differentiation and development of Th2 cells,which is remain poorly understood.We take this as an opportunity and use papain induced asthma model as a tool to study whether DC and ILC2s could jointly regulating Th2 differentiation, as the core scientific issues.Using modern immunology and molecular experimental techniques, the project aims to investigate the changes of DC and ILC2s affect Th2 differentiation in papain induced Th2 immune response,in order to clarify the division of labor, cooperation between DC and ILC2s in regulating Th2 immune response as well as its mechanisms.This study will provide a theoretical basis and experimental evidence of the occurrence of Th2-type immune response.

Ⅱ型天然淋巴样细胞（Innate Lymphoid Cells 2， ILC2s）是一群新发现的具有与Th2细胞功能相似的、能快速分泌Th2型细胞因子的天然免疫细胞。树突状细胞（DC）是功能最强的专职抗原递呈细胞，处于启动和调控Th2免疫反应的中心地位。ILC2s与DC之间是否存在分工与合作，共同影响Th2细胞的分化和发育，尚未见报道。我们以此为契机，以过敏原木瓜蛋白酶(papain)诱导的哮喘模型为工具，以ILC2s与DC相互作用，共同调控Th2分化的发生发展的机理为核心科学问题。以现代细胞免疫学和分子免疫学方法为核心技术，研究在papain诱导的Th2免疫反应中，ILC2s与DC的变化对Th2分化的影响及机制，以期阐明它们如何分工、合作，进而调控Th2免疫反应的作用及可能的机理，为Th2型免疫反应的发生机制提供理论基础和实验依据。

Ⅱ型固有淋巴细胞（Innate Lymphoid Cells 2,ILC2s）是一群新发现的具有与Th2细胞功能相似的、能快速分泌Th2型细胞因子的固有淋巴免疫细胞，其在过敏性哮喘发生发展中起重要作用。本项目原计划从“ILC2s与DC相互作用，共同调控Th2分化的机理”的角度入手，探讨在过敏原木瓜蛋白酶(papain)诱导的Th2免疫反应中，ILC2s与DC的变化对Th2分化的影响及机制，以期阐明它们如何分工、合作，进而调控Th2免疫反应的作用及可能的机理。但由于在本项目实施过程中，2014年发表的几篇文章同时证明了与本项目相似的科学假说，导致本项目无法开展，因而课题组适时对研究内容进行了调整。本项目主要探讨了ILC2s 在过敏原 papain诱导的过敏性哮喘中是否具有“免疫记忆”功能及 ILC2s 转变成具有“免疫记忆”功能 ILC2s 的机制研究，以期研究成果为揭示过敏性哮喘病因及其确切发病机制提供实验数据和理论依据，为防治过敏性哮喘提供新的靶标。研究成果总结如下：.过敏性哮喘的再次免疫反应是一个免疫记忆的过程，ILC2s作为过敏性哮喘的重要参与者，是否以记忆细胞的形式参与哮喘的发作尚不十分清楚。naive ILC2s在形成记忆性ILC2s时，是不是发生表面分子及功能的改变，分化为不同记忆性细胞分化潜能的ILC2s亚群也不清楚。在过敏原 papain诱导的过敏性哮喘模型中，我们发现过敏原刺激的ILC2s具有“免疫记忆”功能，在再次免疫反应中ILC2s反应迅度加快、细胞数量增多、分泌Th2型细胞因子的能力增强。同时，我们还发现naive ILC2s分化成具有免疫记忆功能ILC2s过程中乙酰化组蛋白3(AcH3)的表达降低。进一步研究发现naive ILC2s在过敏原刺激后可以分化为2群具有不同记忆性细胞分化潜能的ILC2s亚群，即KLRG1+CD25-短期存活的效应性ILC2s细胞和KLRG1-CD25+的具有长期存活能力的记忆性ILC2s细胞。然而，虽然肺记忆性ILC2s可以分泌更多的Th2型细胞因子，但它在体内对哮喘的发作却是发挥负向调控作用。此外，我们还发现CX3CR1趋化因子、CD11c+DC、miR155、AMPK、Myd88信号通路、mTORC1信号通路、脂肪代谢相关基因Apoe和LDLR都可能对ILC2s细胞的功能和发育有重要作用。