天然光敏抗菌剂的筛选及其分子数据库的构建

The problems with drug-resistance are becoming increasingly severe as multidrug-resistance bacteria pose a huge threat to human’s health. Therefore, the development of new anti-infection strategy is urgent. Photodynamic antimicrobial chemotherapy (PACT) is one of the most promising new antimicrobial therapies in treating infections caused by bacteria, fungi and viruses, especially in treating infections by multidrug-resistant bacteria. Photosensitizers currently used in the clinical are complicated and some of them are susceptible to biological metabolism. Moreover it is difficult to manage the extent of the photosensitive damage and overcome its own side effects. Given the fact of the abundant resources of plants and herbs in China, some natural plants and herbs may contain certain light-sensitive ingredients, which are expected to develop as novel and safe as well as effective photosensitizers. From the perspective of safety and biocompatibility of photosensitizers, the aim of this study is to present development of the library of natural antibacterial photosensitizers with diverse and novelty chemical structure, which are primarily derived from the natural plants and Chinese herbal medicine. Furthermore, more research is needed to develop the most promising lead compound to be the next-generation photosensitizer with high affinity to bacteria and high efficient as well as good biological compatibility.

细菌的耐药性问题日趋严重，耐药菌株大量涌现蔓延，严重威胁人类健康。因此发展新的抗感染策略迫在眉睫。光动力抗菌治疗法就是其中最具前景的新疗法之一，对于细菌、真菌和病毒引起的感染，特别是对于耐药菌感染均显示很好的疗效。目前临床常用的光敏剂成分复杂、易受生物代谢影响，其光敏损伤的程度不易控制，且化学合成药物很难克服其本身的毒副作用。鉴于我国丰富的植物和中草药资源，部分天然植物和中草药成分具有一定光敏感特性，有望从中筛选和研发出高效安全的新型理想光敏剂。从光敏剂安全性与生物相容性的角度出发，本课题拟以天然植物和中草药有效单体及其结构改造产物为主，在活性评价导向下，快速、高效分离活性产物并构建具有化学多样性和结构新颖性的天然光敏抗菌剂数据库，再集中力量对其中有潜力的目标化合物作为新一代的光敏剂先导物进行开发与研究，使其成为具有良好的生物相容性、对细菌具有较高亲和力、暗毒性小的高效抗菌光敏剂。

细菌的耐药性问题日趋严重，耐药菌株大量涌现蔓延，发展新的抗感染策略迫在眉睫。光动力抗菌治疗法是其中最具前景的新疗法之一，对于细菌、真菌和病毒引起的感染，特别是对于耐药菌感染均显示很好的疗效。鉴于我国丰富的植物和中草药资源，部分天然植物和中草药成分具有一定光敏感特性，有望从中筛选和研发出高效安全的新型光敏剂。本课题以天然植物和中草药有效单体及其结构改造产物为主，以紫外可见光吸收光谱为初筛手段，初步判断该提取物中是否含有目标光敏剂；以此同时，构建了基于单线态氧检测的筛选检测方法，利用天然光敏分子能够产生活性氧的特性，制备了一种可重复使用的磁性纳米单线态氧荧光探针，对活性成分进行活性跟踪。从光敏剂安全性与生物相容性的角度出发，快速、高效分离活性产物并构建具有化学多样性和结构新颖性的天然光敏抗菌剂数据库。开展了有针对性的化学修饰工作，着眼于增强天然光敏剂对菌体的亲和力，用于改善脂水兼容性和拓宽吸收光谱以及提高单重态氧量子产率；除化学修饰外，探索了纳米技术和纳米材料的物理包裹提高了光动力活性。基于囊泡的智能裂解作用和光敏抗菌剂的靶向识别，制备一种由羧甲基壳聚糖与氧化羧甲基纤维合成的具有多重因素刺激响应的复合水凝胶，从而实现检测和抗菌同步进行的目的。利用天然光敏分子具有光敏特性，开展了有针对性的化学修饰工作，探索了其作为金属配合物传感器的应用潜力。