有机手性小分子催化的基于醚键氧化的"一锅煮"串联反应及其在药物合成工艺研究中的应用

Multi-step reactions are inevitable in drug molecular construction. Organocatalytic asymmetric one-pot cascade reactions convert starting material into products via multiple sequential chemical transformations stimulated by organocatalyst in the same reactor without separation of intermediates. Taking inexpensive ether as starting material, the following topic is to be researched in this project: a) organocatalytic Michael addition cascade reactions of enals generated from oxocarbenium ions which are from in stiu allyl ethers oxidation; b) asymmetric activation of α-tertiary carbon-hydrogen bond of ether to construct chiral-quaternary carbon; c) asymmetric Michael addition-SN2 substitution and convergent addition cascade reactions of enal and nucleophilie which are released from ether oxidation cleavage. The development of these unprecedented feasible one-pot cascade strategies and their application in synthetic processes of drugs such as Pregabalin, Duloxetine, Milnacipran, Prasugrel, Fudosteine ,Citalopram and so on are not only academically valuable, but also have promising application in drug manufacture.

药物合成往往需要多步反应才能完成。有机手性小分子催化的不对称"一锅煮"串联反应，使从原料到产物的多个步骤在同一反应器内依序连续进行,不分离中间产物，绿色、高效、可规模化。醚是价廉易得的化工原料。本项目拟研究建立有机手性小分子催化的基于烯丙基醚氧化转化的乙烯亚铵离子（Iminium Ion）活化的"一锅煮"不对称1,4-Michael加成和"一锅煮"不对称1,4-Michael加成-SN2取代串联反应模式；研究基于烯丙基醚/苄基醚氧化裂解生成的2分子重新加成的 "一锅煮"串联重组装新反应和基于α-叔碳环醚氧化的α-C-H活化生成含α-季碳环醚的不对称"一锅煮"串联反应。这些未见文献报道的不对称"一锅煮"串联反应新模式的建立及其在普瑞巴林、度洛西汀、米那普仑、普拉格雷、福多司坦和艾斯西酞普兰等化学原料药合成工艺中的创新应用研究，既具有很好的创新性和学术价值，又有很好的可行性和工业生产应用前景。

药物合成往往需要多步反应才能完成。有机手性小分子催化的不对称“一锅煮”串联反应，使从原料到产物的多个步骤在同一反应器内依序连续进行,不分离中间产物，绿色、高效、可规模化。本项目以价廉易得的醚类化合物为研究对象，建立了有机手性小分子催化的基于烯丙基醚氧化转化的乙烯亚铵离子活化的“一锅煮”不对称1,4-Michael加成和“一锅煮”不对称1,4-Michael加成-SN2取代串联反应模式；研究了基于烯丙基醚/苄基醚氧化裂解生成的2分子重新加成的 “一锅煮”串联重组装新反应和基于α-叔碳环醚氧化的α-C-H活化生成含α-季碳环醚的不对称“一锅煮”串联反应。还研究了基于醚氧化的多组分反应和基于醚氧化的脯氨酸的自身氧化还原芳构化反应，四氯化钛介导的C-H功能化反应，钯催化的C-H活化反应，溴化铜介导的交叉脱氢偶联等反应。这些新颖的不对称“一锅煮”串联反应新模式的建立及其在普瑞巴林、度洛西汀、福多司坦、吲哚美辛等化学原料药合成工艺中的创新应用研究，既具有很好的创新性和学术价值，又有很好的可行性和工业生产应用前景。在基金的资助下，目前在国内外学术刊物上发表研究论文12篇，其中SCI收录11篇，有5篇发表在高影响因子（IF≥4）国际期刊上。与此同时，基金资助授权费用申请中国发明专利3项，获得公开3项。参加本项目工作的研究生中有5人获博士学位，12人获硕士学位。