糖蛋白Podoplanin通过活化Clec-2+DCs抑制CD8+T细胞功能促进肾癌发生发展的机制研究

For patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC), immunotherapy is an appropriate choice which would bring about survival benefits. Within this procedure, the inhibition of immunoregulatory tumor infiltrating lymphocytes and the transformation of immunosuppressed tumor microenvironment is very important. Our recent works revealed that high tumoral infiltration of dendritic cells (DCs) expressing C-type lectin-like receptor 2 (Clec-2) and high expression of Clec-2’s ligand podoplanin in tumor cells could both play pivotal roles in RCC progression. Moreover, high Clec-2+DCs infiltration correlated with intratumoral CD8+ T cell dysfunction and could predict dismal RCC patient survival. We also found that podoplanin could stimulate Clec-2+DCs to secrete IDO, thus inhibiting CD8+T cell proliferation and activation. Based on these results, we tend to further explore the molecular mechanism of podoplanin/Clec-2+DCs interaction, analyzing the downstream IDO mediated CD8+T Cell suppression and its significance in RCC progression. We hope that this project would help the survival prediction and the development of personalized immunotherapies for RCC patients.

免疫治疗是提高晚期转移性肾癌患者生存的有效手段，解除调节性肿瘤浸润免疫细胞所形成的免疫抑制微环境在此过程中发挥重要作用。项目申请人前期研究发现肿瘤组织中C型凝集素样受体Clec-2阳性DCs 高浸润(Oncotarget 2016)及其配体糖蛋白Podoplanin 高表达(Cancer Sci 2016)在肾癌进展中发挥关键作用。进一步研究发现：肾癌Clec-2+DCs高浸润与瘤内CD8+T细胞功能抑制密切相关，并预示患者不良生存；肾癌细胞Podoplanin能通过活化Clec-2+DCs分泌IDO抑制CD8+T细胞增殖。本项目拟在前期基础上，分析肾癌细胞Podoplanin活化肿瘤浸润Clec-2+DCs分泌IDO抑制CD8+T细胞功能的分子机制及其促进肾癌进展的功能意义，建立调节性肿瘤浸润DCs钝化CD8+T细胞功能促进肾癌进展的分子调控和干预模型，为开发针对性免疫治疗药物奠定基础。

背景：肾透明细胞癌是免疫特征非常独特的一种恶性肿瘤，肿瘤突变复合低，免疫反应强烈。目前针对肾癌，还没有一个总体评估免疫细胞浸润成分及程度的评分能对患者的预后进行良好预测。.研究内容：通过数据库挖掘及生物信息学分析、临床资料随访、组织芯片染色、流式细胞学检测及干预实验，我们研究了一系列肿瘤浸润免疫细胞对于肾癌患者预后的影响，同时探索了这些细胞相互作用共同抑制或促进肿瘤免疫逃逸的机制，构建了基于肾癌浸润免疫细胞浸润图谱的肾癌患者预后预测模型。.结果：我们发现肿瘤高浸润CD19+B细胞预示患者更好的靶向药物反应率（p=0.006），以及较长的总生存期（p<0.001） (Oncoimmunology,2018)。肿瘤高浸润中性粒细胞预示接受TKI治疗患者较短的生存期（p=0.004）(Oncoimmunology,2018)。HIF-2α高表达的肾透明细胞癌能够通过分泌SCF，招募肿瘤浸润肥大细胞，抑制CD8+T细胞抗肿瘤功能(Cancer Immunology,Immunotherapy,2019)。肾癌内富集CD39+CD8+T细胞，同时其高浸润预示患者不良预后(Cancer Immunology,Immunotherapy,2020)。肾癌内高TNFRSF9+CD8+T细胞浸润也和患者较差总体生存显著相关（p=0.016）(Oncoimmunology,2020)。最终，我们通过免疫细胞亚群的整体特征鉴定出了两种肾癌内在的免疫细胞浸润模式，cluster-A免疫豁免型，cluster-B免疫耗竭型。免疫耗竭型肾癌无论是总体生存（p<0.001），还是无复发生存（p<0.001），疾病特异性生存（p<0.001），均要显著短于免疫豁免型肾癌(Journal for immunotherapy of cancer,2020)。以上结果初步揭示了肾癌浸润免疫细胞对肾癌发生发展的影响以及对患者预后预测的应用价值。