寄生原虫（布氏锥虫）恶性化基因调控研究

Malignancy found in metazoan from Hydra to human is a typical cellular disease caused by the deletion or mutation of the genes. Before 2015, almost all studies on malignancy or cancer were focused on multicellular animals, of them Hydra is the lowest species involved. In 2015, we published a paper in PNAS (USA) regarding cancer in parasitic protozoan[Ref. 28]. The discovery of the malignancy in parasitic protozoans indicated that it is a ancient and inherent biological characteristic in eukaryotes. However, no one knows the reason(s) for causing the malignancy in these protozoan organisms. In this project, we are planning to analyse the differences of genom between Trypanosoma brucei (with various differentiation ability) and T. evansi (which lost differentiation ability and suggested a subspecies or even a strain of T. brucei –see Refs 8 and 10), to find the genes related with differentiation of T. brucei and to reveal the mechanism(s) causing malignancy in this parasite. Results from this project can provide molecular evidence to understanding the origin and evolution of the malignancy particularly leukemia and to establish the related cell model.

细胞的恶性化是基因突变或缺失导致的一种典型的细胞病。2015年之前的所有有关细胞恶性化（即癌变）的研究都集中在多细胞动物，其中水螅（Hydra）是发现肿瘤的最低等多细胞物种。2015年我们在PNAS发表研究报告指出，单细胞的寄生原生动物也存在恶性化现象[参考文献28]。原生动物恶性化的发现显示恶性化是真核生物古老和固有的生物学现象。但是，没有人知道导致这些寄生原虫恶性化的原因和机理。本项目计划对具有复杂细胞分化能力的布氏锥虫和已失去分化能力的伊氏锥虫（我们认为是布氏锥虫的恶性化虫株，见参考文献8,10）的基因组进行深度比较分析，发现与分化有关的基因，并揭示导致恶性化的机理。研究结果可为研究恶性化（癌症，特别是白血病）起源和演化提供分子证据，并为建立研究相关的细胞模型奠定基础。

从水螅到人的后生动物恶性化现象是一种典型的由细胞核和线粒体基因缺失或突变引起的细胞病。2015年之前，几乎所有关于恶性肿瘤或癌症的研究都集中在多细胞动物上，而水螅是涉及最低等的多细胞物种。2015年，我们在美国国家科学院院报（PNAS）发表了一篇关于寄生原生动物癌症的论文，指出寄生原生动物也存在恶性化现象，所以恶性化现象是真核生物古老而固有的生物学特性。然而，至今没有人知道引起这些原生动物恶性化的原因。在本课题中，我们提出和证明PAG家族与布氏锥虫（Trypanosoma brucei）恶性化高度相关。通过对被认为是自然发生的布氏锥虫恶性化虫株的伊氏锥虫（Trypanosoma evansi）和布氏锥虫的基因组分析，我们发现所有经检测过的伊氏锥虫虫株都丢失了PAG3。然而，我们并没有发现在小鼠中快速传代超过120次的布氏锥虫种群中丢失PAGs，但我们证明了与代谢和细胞周期相关的基因在这些种群中的表达发生了显著变化。此外，这些种群的锥虫其动体DNA (kDNA)的生物学功能也发生了明显的变化。我们的结果表明，这些在小鼠经过快速传代的布氏锥虫，其血流型和和昆虫型的分化率都显著降低，但对小鼠的毒力显著提高。本课题的研究结果有力地支持了PAGs可能是布氏锥虫分化的关键基因之一，但在实验室条件下可能无法从布氏锥虫人工诱导出与伊氏锥虫相似的虫株。总的来说，本课题提供了可靠的分子证据，表明多态型锥虫(即具有分化功能的锥虫)可以通过在小鼠体内快速传代人工诱导出单态型(失去分化能力)锥虫。研究结果将有助建立原生动物相关的细胞模型，更好地了解恶性化特别是白血病的起源和进化。