125I放射性粒子对多耐药基因及相关蛋白在胰腺癌中的表达及作用机制研究

Iodine-125 seeds implantation to treat pancreatic carcinoma has been proven to have certain effect in clinical use,and play an important role in comprehensive treatment combined with chemotherapy. Now the key question in treating pancreatic carcinoma is the multidrug resistance of tumor. MDR is a troublesome question lay to be solved.Thus research on the mechanism of MDR and how to reduce the MDR gene expression along with reverse the MDR of tumor are the hot points nowadays.Basing on the preliminary experiment,our research rests on these important points. We study deep into how the radioactive nuclide makes the chemotherapy more sensitive and the related mechanism from animal experiment and molecular biology. Using biocytoculture and molecular biology to elaborate the mechanism of MDR and relevant signal pathway. Assessing the dosage of chemotherapeutic drugs,the response pattern,various activating forms of different drugs,the optimal dosage and the duration to provide the new pattern of anti-tumor mode with experiment basement combined with theoretic evidence.

125I放射性粒子组织间植入治疗胰腺癌有一定的疗效已被临床所接受，并在目前联合化疗等的综合治疗中发挥了较好的作用，影响疗效的关键问题之一是肿瘤的多药耐药(multidrug resistance，MDR)。 MDR是目前临床上一个棘手的问题，现阶段尚无很好的解决办法。因此，探索MDR的耐药机制, 对如何降低多药耐药基因的表达及逆转肿瘤细胞的多药耐药研究是目前的热点。本课题以此为研究切入点，在预实验已有研究基础上，从动物实验与分子生物学两个层面来深入地研究放射性核素对肿瘤化疗的增敏表现及其相关机理，通过细胞培养与分子生物学阐述多药耐药的机理和相关信号传导通路; 通过动物实验进一步评价在放射性粒子照射下化疗药物剂量、产生治疗效果时反应的类型和不同化疗药物发挥作用的形式、最佳剂量及作用持续时间，为其临床合理应用推广及其联合化疗的综合治疗方案的抗肿瘤治疗新模式提供实验基础及理论依据。

本课题采用体内外模型，深入、系统地研究了125I粒子照射对恶性肿瘤细胞的生物效应，证实125I粒子能有效杀伤肿瘤细胞，减少对正常增殖细胞的毒副作用，避免周围正常组织的损伤，降低多药耐药性基因的表达，提高药物增敏作用。.本项目组确证了125I放射性粒子持续照射人胰腺癌细胞、胶质瘤细胞、头颈部肿瘤细胞引起细胞凋亡及G2/M期阻滞,从而抑制细胞增殖。随着照射剂量增强,细胞凋亡率也逐渐升高，为125I粒子应用于临床治疗提供科学依据。进一步在胰腺癌领域开展125I放射性粒子植入治疗胰腺癌的安全性实验研究，表明125I粒子植入人胰腺癌裸鼠移植瘤内能明显抑制肿瘤生长，心肝肺等组织无明显放射性炎症表现。采用分子影像学方法构建125I放射性粒子植入临床疗效评估体系，能谱CT和18F-FDG micro-PET／CT结果显示两者均可作为疗效评估的技术。进一步对恶性肿瘤的辐射抗性与敏感性进行机制研究，发现一定剂量照射的肿瘤细胞能量代谢相关的关键蛋白TIGAR的表达显著降低，细胞实验发现干扰糖酵解调节蛋白（TIGAR）可以抑制硫氧还原蛋白-1（TRX1）的核转运，可显著破坏受照细胞的氧化还原平衡，调节细胞自噬水平，引起细胞凋亡和G2/M期阻滞，并引起DNA损伤修复延缓，从而提高肿瘤的增敏表现。.本课题从动物实验与分子生物学两个层面深入地研究放射性核素对肿瘤的增敏表现及相关机理，为其临床合理应用及推广提供实验基础和可靠的理论依据。