轴手性联苯膦-噁唑啉铱络合物催化的不对称氢化反应研究

Axially chiral Ir-catalysts have shown efficient asymmetric catalytic effects in many reactions, such as: the hydrogenation of non-functionalized olefins, α,β-unsaturated ketones (or acids), and imines (or enamines). We would like to develop several kinds of new types of asymmetric hydrogenations using our independently designed axially chiral biphenyl phosphine-oxazoline Ir-complex, with the aim of synthesising pharmaceutical agents, natural products and their key intermediates. This work will not only broaden the application of chiral Ir-complexes to a wider range of reactions, but it is also expected that the new methodology will allow for the novel asymmetric hydrogenations of substrates with double bonds either inside or outside a ring system. The novel hydrogenations will possess the advantages of utilizing a readily available catalyst, the ability to be applied to a range of substrates, and good catalytic activity. The applicant has already investigated various theories and carried out early phase experimental work. As expected, promising results have been obtained. The newly designed reaction can lead to products with 100% conversion and with high enantioselectivity. Further work is underway to optimize the reaction conditions, explore substrate scope and synthesize chiral drug molecules and intermediates. It appears that this goal will be achieved as planned.

手性铱催化剂在非官能化烯烃，α,β-不饱和酮（酯或酸）及以亚胺（或烯胺）等多类不对称氢化反应中，均表现出高效的不对称催化效果。申请者拟将自主设计开发的轴手性联苯膦-噁唑啉铱络合物应用于几类新型不对称氢化反应中，可望为一些药物、天然产物以及它们关键中间体的合成提供有效的方法。本申请不仅是对该手性铱催化剂应用范围的进一步拓宽，还发展了几类新型具有环内及环外双键底物的不对称氢化反应。所设计的不对氢化反应具有催化剂来源方便、底物适用范围宽及催化效果好等特点。申请者前期已在该领域做了一定的理论和实验探讨，针对本申请业已做了大量的试验并取得了初步的效果。初步研究发现所设计的反应均可实现100%的转化率及很高的对映选择性。本申请将在此基础上，进一步优化反应条件及拓宽底物范围，并进而完成某些手性药物及其关键中间体的不对称催化合成。可见，本申请所设计的反应有较好的理论支持及前期工作基础，具有很好的可行性。

不对称催化氢化反应因其效率高和对环境影响小等优点而受到广泛关注。这其中，由膦氮配体组成的铱配合物，由于其合成容易、高反应活性和高对映体选择性而备受亲睐。申请者前期开发了一类轴不定定手性膦噁唑啉配体-铱络合物，其在不对称催化氢化反应中表现非常优异。本研究中，申请者基于该催化剂开发了一系列高效不对称催化氢化反应。. 申请者主要开展了以下几个方面的研究工作：1）以轴不安定联苯膦-噁唑啉为配体，开发了铱催化不对称氢化非官能化苯并五元环环外C=C的反应 (24例)，获得了最高99%的产率和98%的对映选择性；2）首次开展了小环α,β-不饱和四元环底物的铱催化不对称氢化，结果显示：12例不同取代基的α,β-不饱和环丁酮类底物都能转化完全，且获得最高98%ee的对映选择性；3例α,β-不饱和苯并环丁酮类底物也能以最高98%的收率和最高88% ee被催化还原；3）通过两种不同的铱催化体系，对不饱和哌嗪-2-酮类化合物的不对称氢化反应进行了研究。结果显示生成的手性铱催化剂对反应的催化效果相对较好（体系一：up to 97% yield and 94% ee；体系二：up to 97% yield and 90% ee）；4）进行了环状α-脱氢胺基酮的不对称铑催化氢化研究，以高化学选择性（只还原碳碳双键）、高对映选择性（高达99%）以及高催化活性（底物与催化剂摩尔比S/C高达5000）合成手性环状α-胺基酮产物；5）首次实现了苯并-α-吡喃和苯并磺酸酯类化合物的不对称氢化，实现了24例不同取代基的色满和苯并磺酸酯的高效合成（最高99%，99.7% ee）；6）进行了铱催化2-取代-1,4-苯并二氧杂苯类化合物的不对称氢化反应。在最优条件下，21例不同取代基的1,4-苯并二氧杂苯类化合物都可以完全转化，得到最高为92%的对映选择性；7）金属铱催化五圆氮杂环化合物的不对称氢化。该反应对底物的适用性也比较广泛，无论是脂肪族还是芳香族取代的化合物都能取得良好的效果（最高98% ee）。. 综上，申请者将自主设计开发的轴手性联苯膦-噁唑啉铱络合物应用于几类新型不对称氢化反应中，为一些手性药物、天然产物以及它们关键中间体的合成提供了高效的方法。