可肾脏排泄型近红外二区有机荧光染料的合成及生物应用研究

A new type of highly efficient NIR-Ⅱ water-soluble fluorescent probe with rapidly renal excretion will be designed and synthesized for biological application. According to S-D-A-D-S designed NIR-Ⅱorganic fluorophore, the main skeleton of electron-shielding unit (S), electron-donor (D) and electron-acceptor (A) was modified by the protective side chain.The purpose is to screen S-D-A-D-S combination molecules with excellent fluorescence properties, and further explore the influence of fluorophores properties (absorption/emission wavelengths, stokes shift, quantum efficiency, etc.) by specific side chain modification. The selected water-soluble and bioactive groups were linked to S-D-A-D-S skeleton for superior fluorescent performance, and the adjusted molecule’s electric potential, water solubility and molecular size could achieved rapid renal excretion and biomarker-targeted imaging. It is expected to provide the design concepts and theoretical principles to renal rapidly-excreting of NIR-Ⅱ functional molecular fluorophores.

本项目拟合成一类新型高效的可经肾脏快速排泄的NIR-Ⅱ水溶性荧光分子并展开其生物应用性研究。以S-D-A-D-S构型设计的有机荧光染料为研究基础，本申请拟对电子屏蔽体单元S，电子给体单元D和电子受体单元A的主体骨架进行侧链保护性修饰，筛选出荧光性能优越的S-D-A-D-S型组合荧光分子，并研究特定侧链修对吸收和发射波长以及荧光效率的影响；对合成筛选出的高效荧光分子的S-D-A-D-S母体结构进行功能化修饰，引入可排泄型的水溶性基团和生物活性基团，调整控制分子的电位，水溶性能以及分子尺寸大小可实现其经肾脏快速排泄和生物识别靶向成像的功能。本研究的深入开展可望为肾脏快速排泄型NIR-Ⅱ水溶性荧光分子的构筑提供建设性的理论依据。

近红外二区荧光探针分子在活体成像中普遍存在着非靶向组织器官对探针的非特异性吸附，由此产生假阳性检测信号和长时间滞留带来未可预知脏器毒性的弊端，设计可经肾脏快速排泄的NIR-II水溶性荧光探针是解决该问题的有效途径之一。以此为目标，本项目以S-D-A-D-S构型设计的有机荧光分子为基础，开展了如下三个部分的研究工作。. ①采用代谢标记法对肠道菌群进行标记，筛选出了标记性能良好的NIR-II荧光分子IR-FGN，以口服灌胃的方式实现了肠道菌群在肠道分布的动态成像，可以实现肠道菌群的活体可视化检测。该工作巧妙的避免了NIR-II荧光分子通过血液循环而滞留非靶标内脏器官的可能，为S-D-A-D-S型NIR-II荧光分子成像研究找到了一个较好的适用途径。. ②以聚乙二醇（PEG）和磺酸内盐（ZW）修饰NIR-II荧光分子，改善共轭疏水性分子的水溶性和表面电荷，合成了可经肾脏排泄的目标NIR-II荧光分子IR-FE-PEG-ZW，并进行了活体肿瘤成像检测研究。该工作通过改性NIR-II荧光分子的表面性能，调控其与活体内相关物质的相互作用，并通过实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR）实现活体肿瘤成像，未到达肿瘤部位的荧光分子经肾脏快速排出体外，可降低脏器的非特异性吸附从而避免假信号干扰，也可降低材料对脏器的未可预知毒性。PEG和内盐对S-D-A-D-S型NIR-II共轭疏水荧光分子的改性思路可为其他疏水性荧光染料的生物相容性改性提供参考。. ③通过对给体基团噻吩进行三乙二醇（TEG）取代修饰合成了S-D-A-D-S型发光核心分子IR-TG，进一步对其进行 PEG化修饰，所获产物IR-TGP具有可经肾脏排泄，且具备光热性能。IR-TGP具有活体肿瘤成像与光热治疗的应用前景，该工作以增强给体基团（D）水溶性设计S-D-A-D-S型NIR-II荧光分子的思路也可为其他共轭型材料实现活体快速清除，提高生物相容性提供借鉴性思路。. 综上所述，本项目研究的深入开展为肾脏快速排泄型NIR-Ⅱ水溶性荧光分子的构筑提供了建设性的理性思路。