GITRL诱导Th17细胞分化的分子机制及在EAT疾病发生中的作用

研究发现GITRL具有阻断CD4+CD25+Treg细胞免疫抑制功能的作用，而对效应性T细胞GITRL可促进其增殖。Th17细胞是一种具有炎症效应的Th细胞亚群，在许多自身免疫性疾病的发生和发展中发挥重要作用。我们的研究发现GITRL/GITR信号可加剧小鼠实验性自身免疫性甲状腺炎（EAT）的发生，并且小鼠血清中IL-17水平明显升高，在体外GITRL可抑制Treg细胞的分化而促进Th17细胞的分化。因此我们推测，GITRL在Th17细胞的分化过程中具有重要作用，并且这种作用可能与自身免疫性疾病的发生密切相关。本项目拟在体外利用TGF-β诱导初始CD4+T细胞的培养体系，研究GITRL促进Th17细胞分化和增殖的作用及分子机制；以小鼠EAT作为动物模型，研究GITRL在体内对Th17细胞分化及疾病进程的影响。为进一步揭示Th17细胞的分化机制及自身免疫性疾病的防治提供实验基础。

体外表达纯化GITRL蛋白，在Th17体外培养体系中，GITRL可促进 Th17细胞的分化，同时GITRL蛋白可增加正常小鼠体内Th17细胞的数目。建立小鼠实验性自身免疫性甲状腺炎（EAT）模型， GITRL蛋白增加了模型小鼠的自身甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平和甲状腺组织的淋巴细胞浸润，同时mGITRL蛋白增加了模型小鼠脾脏中Th17细胞的比例和甲状腺组织中IL-17表达。体外表达纯化可溶性受体（GITR:Fc），注射EAT小鼠，结果发现GITR:Fc可减轻EAT小鼠发病，同时下调体内Th17细胞的比例。. 临床研究表明桥本甲状腺炎（HT）患者体内Th17细胞及相关因子异常增高，且与患者体内IL-6和IL-23水平呈正相关。自身免疫性甲状腺疾病（AITD）患者外周血中滤泡辅助性T淋巴细胞（Tfh）明显增加，患者甲状腺中也存在Tfh细胞的浸润。在AITD患者体内，Tfh的比例与TSH-Ab、Tg-Ab和TPO-Ab具有正相关性，并且对于GD患者，这群细胞的比例与血清中FT3、FT4成一定水平的正相关性；在部分治疗后GD患者体内，Tfh细胞的比例下降。