锌对前列腺癌糖代谢方式的影响及作用机制研究

Glycolytic metabolism has become a new target for cancer therapy. Previous studies showed that HIF-1α, an important regulator for key Enzymes in glycolysis, was significantly increased in many kinds of tumor including prostate cancer. High concentration of zinc ions exists in normal human prostate, which inhibits the activity of m-aconitase in mitochondria and causes the blockage of the citric acid cycle. However, in prostate cancer the concentration of zinc ions is significantly decreased, leading to the recovery of the activity of m-aconitase and the citric acid cycle. We deduce that, unlike other cancers, prostate cancer use aerobic oxidation for energy support because of the roles of zinc ions. In addition, we found that zinc ions can inhibit the expression of HIF-1α. Therefore, we propose that the supplementation of zinc ions can inhibit glycolysis by decreasing HIF-1α, and prohibiting aerobic oxidation by decreasing the activity of m-aconitase, resulting in energy shortage for prostate growth. The project will reveal the glucose metabolism pathway in prostate cancer, and clarify the role and mechanism of zinc ions in the regulation of glucose metabolism, which will provide good clues for the treatment of prostate cancer.

糖酵解代谢已经成为肿瘤治疗的新靶点。已有的研究表明，包括前列腺癌在内的许多肿瘤HIF-1α的表达显著增加，HIF-1α可上调糖酵解的关键酶。人正常前列腺中富含高浓度的锌离子，抑制了线粒体中顺-乌头酸酶的活性，使三羧酸循环受阻。前列腺癌细胞中锌离子浓度显著降低，顺-乌头酸酶活性恢复，推动了三羧酸循环的进行。我们推论：由于锌离子的作用，前列腺癌的糖代谢方式具有特殊性，即前列腺癌的糖代谢方式以有氧氧化为主。此外，我们的研究发现，锌可以抑制HIF-1α的表达。因此，我们提出假说：补充锌一方面可以抑制HIF-1α，从而抑制糖酵解代谢，另一方面可以抑制顺乌头酸酶的活性，抑制有氧氧化，使前列腺癌的能量供应不足，生长受到抑制。本项目将明确前列腺癌的糖代谢方式，阐明锌离子对糖代谢方式的调控和作用机制，为前列腺癌的治疗提供依据。

糖酵解代谢已经成为肿瘤治疗的新靶点。已有的研究表明，包括前列腺癌在内的许多肿瘤HIF-1α的表达显著增加，HIF-1α可上调糖酵解的关键酶。人正常前列腺中富含高浓度的锌离子，抑制了线粒体中顺-乌头酸酶的活性，使三羧酸循环受阻。前列腺癌细胞中锌离子浓度显著降低，顺-乌头酸酶活性恢复，推动了三羧酸循环的进行。我们研究发现，在TRAMP自发前列腺癌小鼠模型中，肿瘤发生的早期阶段HIF-1α、LDHA和aconitase在腺上皮表达增加，提示早期糖酵解和有氧氧化水平均增加。在晚期阶段，腺上皮发生了分化，在增殖活跃的腺上皮细胞HIF-1α、LDHA表达增加，腺体周围间质中表达增加，而aconitase的表达减弱，提示增殖活跃的前列腺上皮和腺体周围间质糖酵解增强。TRAMP小鼠高锌饮食除改善小鼠的一般状态外未发现对前列腺上述糖代谢指标的显著影响，可能与小鼠对锌离子的代谢调节或者观察时间不足有关。此外，TRAMP小鼠早期血清中TGFβ1增加，可能是促进肿瘤增殖的动力因素。晚期TRAMP小鼠低锌组IL-10和TNFα较正常小鼠降低，TRAMP小鼠高锌组较低锌组IL-17F增加，这些细胞因子水平的差异是否与肿瘤免疫逃避和高锌对Th17的激活有关，这些推论尚需要进一步研究证实。在细胞水平锌离子抑制aconitase的表达和活性，上调 HIF-1α提示，抑制LDHA的表达，提示锌离子对有氧氧化和糖酵解的双重抑制。综上所述，随着前列腺癌的进展，前列腺上皮发生分化，间质细胞糖酵解对癌细胞的增殖发挥重要作用，锌离子可能对改善机体免疫状态和调节癌细胞糖代谢状态发挥一定作用。此外，我们设计了一种锌离子荧光探针，可以检测活体细胞内的锌离子，并灵敏的反映细胞内锌离子浓度的变化，经体外验证该探针可鉴别前列腺良恶性细胞系，该探针将对体内外研究锌离子功能提供帮助。