钠离子通道1.8对急性心肌梗死后心室颤动的保护作用及机制研究

80% of sudden cardiac deaths are caused by ventricular tachyarrhythmias. Emerging evidences indicate that SCN10A/NaV1.8 is present in intrinsic cardiac neurons and is protective against risk of ventricular fibrillation (VF) in the setting of acute myocardial infarction, but the exact role of NaV1.8 in cardiac electrophysiology remains poorly understood. Our previous studies demonstrated that blockade of NaV1.8 channels suppresses the effects of vagus nerve stimulation (VNS) on cardiac conduction and atrial fibrillation inducibility, most likely by inhibiting the neural activity of the cardiac ganglionated plexi (GP). We also have demonstrated that VNS prolonged ventricular effective refractory period and blockade of NaV1.8 channels shortened the ventricular effective refractory period during VNS. This result indicates NaV1.8 may also play a protective role in the initiation of VF. We hypothesize that NaV1.8 can present anti-VF effect after acute myocardial infarction through regulation of the neural activity of the GP by acetylcholine, which may prolong ventricular effective refractory period. This study not only reveals a functional role for SCN10A expression in cardiac ganglionated plexi but also identifies NaV1.8 as a potential target for antiarrhythmic intervention aiming at modulating the neural control of the heart.

最新研究发现，电压门控性钠离子通道1.8（NaV1.8）在心脏神经丛中表达，与急性心肌梗死患者心室颤动（室颤）发生危险降低有关，可能是室颤发生的保护性因素，但其参与室性心律失常发生的具体机制尚不清楚。我们的前期研究表明阻断心脏脂肪垫内的 NaV1.8可抑制迷走神经刺激对心脏传导及房颤诱发率的影响。而我们的预实验结果提示迷走神经刺激可延长犬的心室有效不应期，而阻断犬心脏脂肪垫内的 NaV1.8可缩短迷走神经刺激时的心室肌有效不应期，提示NaV1.8是室颤发生的保护性因素。我们提出科研假说：NaV1.8可通过调节心脏神经丛的功能及乙酰胆碱的分泌，影响心室肌的有效不应期，从而起到降低急性心肌梗死后室颤发生的保护性作用。本项目旨在揭示NaV1.8参与急性心肌梗塞后室颤发生的信号通路机制，为今后室性心律失常的治疗和新药研发提供参考。

电压门控性钠离子通道1.8（NaV1.8）在心脏神经丛中表达，可能与急性心肌梗死患者心室颤动（室颤）发生危险降低有关，可能是室颤发生的保护性因素，本研究主要目的是明确NaV1.8对心肌梗死后室颤等室性心律失常发生的具体作用及机制。我们首先通过在心脏神经从局部注射A-803467，观察NaV1.8对心脏神经丛功能的影响；通过犬急性心肌梗死模型的在体实验，阻断和激活NaV1.8，系统的研究NaV1.8对心肌梗死后心室的电生理特性及室颤等室性心律失常发生的影响；并通过保留迷走神经的langendorff心脏灌流模型、膜片钳技术等一系列方法，探讨其分子生物学机制。我们的研究发现局部阻断NaV1.8可以影响心脏神经丛刺激时的窦性心率、房颤时的心室率及诱发房颤时电压水平，而后者是反映心脏神经丛功能的重要指标，提示NaV1.8可以调控心脏神经丛的功能；阻断心脏神经丛NaV1.8通道可以影响心室有效不应期、动作电位时限（APD90）、TpTe、室颤阈值及室速、室颤等室性心律失常的发生，提示其可抑制迷走神经刺激对心室的电生理特性的影响，即NaV1.8通道可以调节心室电生理特性，而这也是神经丛发挥其抑制室颤等室性心律失常的保护性作用的可能机制。本研究从离子通道和分子生物学水平明确了NaV1.8抑制心肌梗死后室颤发生的保护作用，并进一步探讨了其可能的作用机制，并且为今后室颤的预防、基因治疗和新药研发等提供了重要参考。