兼具调控自噬与促进凋亡功能的多肽类纳米载药系统在肿瘤治疗及逆转多药耐药中的应用

Multidrug-resistance (MDR) and toxic side effects of chemotherapeutics are the two major obstacles to the successful cancer chemotherapy. Advances in treatment, which include the coadministration of chemotherapeutics with different mechanisms, may increase the survival rate. The goal of this project is to elucidate the impact of "cocktail" peptide contains gene transfection peptide, apotosis peptide , autophagy related peptide on anti-cancer. In this strategy of treatment, DOX lead to kill cancer cells directly by integrating into the DNA, p53 gene correcting defective gene, apoptosis peptide induce cell apoptosis and increase sensitivity, autophagy related peptide is a double-edged sword in cancer therapy . We modify the apotosis peptides with cationic cell-penetrating peptides, on the one hand, increase the peptide's cellular internalization, on the other hand, give the binding capability of materials to condense DNA. As MDR namely apoptosis inhibition, apotosis peptide and p53 could not only make excellent performances, synergism and attenuation, but also overcome multidrug resistance

肿瘤多药耐药性与化疗产生的毒副反应严重制约了药物的临床疗效，并影响患者生存率与预后。本项目拟发展一种新型多功能生物活性肽，它是以生物相容性好且具备不同功能的嵌合氨基酸序列为主体，具有跨越细胞膜，运载DNA，靶向肿瘤细胞，诱导癌细胞凋亡，调节肿瘤细胞自噬等功能，本身即具有肿瘤治疗能力，还能够作为基因和药物的共同载体。能够同时将凋亡肽，自噬相关肽，治疗基因，化疗药物等靶向共转运到肿瘤细胞中，从而构建得到一个多功能给药系统。例如，除了化疗药物的作用外，基因药物从根本上纠正肿瘤细胞的错误基因，凋亡肽诱导肿瘤细胞的程序性凋亡并增强耐药细胞对化学治疗药物的敏感性，自噬相关肽或相关基因对肿瘤的发生发展、耐药和转移具有特异作用。本研究创新性地提出了同时具有治疗和载体功能的嵌合肽作为基因/药物共载体的“鸡尾酒”的递药策略，不仅为生物药物给药提供了一个新思路，而且还对耐药肿瘤的治疗进行了有益的探索。

细胞自噬与细胞凋亡均属于程序性细胞死亡（Programmed Cell Death, PCD），对抑制肿瘤细胞增殖和分化均具有重要的作用。本项目已经基本完成标书中所涉及的两个部分内容：①以多功能嵌合肽为主体的纳米治疗体系的构建，考察当生物治疗方法和化疗方法联合应用的效果。本课题成功构建并合成了AVPIR8C12C12，这段序列既具有促进凋亡的效果，又可以作为基因载体，运载TRAIL基因进入细胞，而长烷基链的加入不但增强了转染效果，还可以作为肽的疏水端，使这段肽在水中可以形成胶束，包裹特定的药物，如化疗药物，各种凋亡/自噬的抑制/促进剂等。②自噬的调控与应用。与凋亡必然诱导肿瘤死亡不同，自噬在肿瘤治疗上是一把双刃剑。我们在实验中一方面要寻找合适的自噬的抑制剂和促进剂，另一方面要根据不同情况选择是上调还是下调细胞自噬。本课题发现了两种来自于天然药物的自噬促进剂：双氢青蒿素，雷公藤红素和一种靶向药物瑞格菲尼。并且证实了在结肠癌耐药细胞中，促进自噬有利于杀死肿瘤细胞。并且自主设计和合成了多种靶向性药物载体。同时还发现，空白脂质体/纳米粒等也有诱导自噬的可能性。.本项目支持共发表sci论文5篇，国内核心1篇，获得四项实用新型专利授权。课题负责人获得三项奖项，并支持了研究生培养，对相关领域有一定贡献。