刺山柑总生物碱改善系统性硬皮病组织纤维化的作用机理研究

Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disorder of unknown etiology that is characterized by an excessive deposition of extracellular matrix protein in the affected skin, in addition to various internal organs. Currently, no effective therapies for SSc exist. Many of anti-fibrotic angents on SSc exist severe systemis side effects. Therefore, to find the safe and effective new anti-fibrotic medicines on SSc has been a hot research spot. We extracted a effective composition of Capparis spinosa total alkaloid from uygur medicine Capparis spinosa , and cetified its effect on murine model of bleomycin-induced SSc and the patients of sclerosis. Transforming growth factor-β(TGF-β)/Smad signal pathway of SSc was abnormal and abnormal TGF-β/Smad plays a role in the pathogenesis of SSc. In this study, We will explore the effective mechanis of Capparis spinosa total alkaloid on fibrosis of SSc from the TGF-β/Smad signal pathway, which will afford experimental evidence for clinical use of Capparis spinosa total alkaloid on SSc.

系统性硬皮病（SSc）是一种以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官的纤维化、硬化为特征的结缔组织病。由于SSc患者病程长、病情相对较重、治疗困难，目前尚缺乏理想的治疗药物，因此研究SSc组织纤维化的发病机理及寻找疗效确切、副作用小的治疗药物成为SSc的研究热点。转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号通路异常在SSc组织纤维化过程中扮演了重要角色。本课题组从维吾尔药刺山柑中提取的刺山柑总生物碱对博莱霉素诱导SSc小鼠模型及硬皮病患者均有良好治疗作用，因此，本研究将从TGF-β/Smad信号转导通路着手探讨刺山柑总生物碱改善组织纤维化的作用靶点和作用机制，为维吾尔药刺山柑用于治疗SSc提供理论指导。

刺山柑（Capparis spinosa L.）系维吾尔医传统药材之一，对系统性硬皮病（SSc）有很好的疗效。本课题组从刺山柑中提取了有效部位刺山柑总生物碱，拟用于治疗SSc。本项目采用博莱霉素诱导小鼠SSc模型，从SSc发病密切相关的转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号通路着手，研究刺山柑总生物碱对SSc组织纤维化的改善作用及作用机制，研究结果表明：（1）刺山柑总生物碱可明显改善SSc小鼠皮肤和肺组织的炎症和纤维化，抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，减少胶原表达，改善SSc微血管损伤，降低SSc小鼠皮肤组织TGF-β1、TGF-β2、Smad3、Smad2/3和Smad4表达，抑制TGF-β下游效应分子结缔组织生长因子（CTGF）的表达，增加TGF-β的天然拮抗剂核心蛋白多糖（Decorin）的表达，抑制Endoglin的异常升高，下调TGF-β受体与配体的相互作用及下游信号通路的激活而改善SSc组织纤维化；（2）刺山柑总生物碱能降低SSc小鼠白介素-4（IL-4）、IL-6的异常升高，升高干扰素-γ（IFN-γ）水平，调节IL-4/IFN-γ失衡，纠正Th1/Th2细胞平衡向Th2偏移，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达，抑制TGF-β/Smad信号通路；（3）刺山柑总生物碱能上调肝细胞生长因子（HGF）/C-Met通路，调节HGF和TGF-β之间的平衡，对抗TGF-β的促纤维化作用；（4）刺山柑总生物碱可能通过抑制TGF-β/Smad信号通路，升高金属蛋白酶-1（MMP-1）和MMP-9水平，降低金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）水平，调节MMP-9/TIMP-1失衡，使SSc细胞外基质降解增加，减少胶原合成，改善SSc组织纤维化。动物实验的结果为香青兰总黄酮的新药开发奠定了基础。. 本项目的研究圆满完成了预期的研究目标，获得了丰富的研究成果，于核心期刊发表论文7篇。