治疗过程中的丙型肝炎病毒动力学模型研究

丙型肝炎病毒(HCV)的慢性感染可导致部分患者发展为肝硬化甚至肝癌，对患者的健康乃至生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。至今尚未开发出有效的针对性疫苗。本项目将结合病毒动力学和药物动力学，通过引入依赖于具体治疗方案的药效表达式，建立具有定时定量用药的HCV动力学模型，根据其解的稳定性、分支以及周期解的存在性等动力学性态，理解HCV在治疗期间的变化规律，估计HCV和被感染肝细胞的半衰期等，提出估计药物效力的方法和公式；根据临床观察资料，分析影响疾病发展的关键因素，提出评价不同治疗方案优劣的具体指标，为临床医师提供可靠的治疗方案和理论依据；建立慢性丙型肝炎患者体内的HCV准种动力学模型，从理论上分析优势株和耐药突变株病毒群的变化规律，明确耐药突变株的产生和发展过程，并通过研究准种动力学模型的动力学性态，讨论治疗对耐药突变体的变化影响，为认识HCV的发病机理和确定治疗方案提供理论基础。

丙型肝炎的慢性感染可导致部分患者发展为肝硬化甚至肝细胞癌对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。在前人研究的基础上，我们在HCV的染病机理方面，首先根据慢性感染者感染期长的特点，建立了具有阶段结构的HCV模型，研究了不同阶段实施不同治疗方案对HCV感染进程的影响；然后针对HCV可以感染人体内多类细胞的这一临床发现，建立了具有HCV感染两类靶细胞的数学模型，分析了HCV基本再生数对各类靶细胞感染率的依赖性；再依据健康肝细胞生长会依赖于自身条件的事实，以logistic模型描述HCV的生长率，发现模型会有Hopf和同宿轨分支等复杂现象，从理论上解释了HCV慢性感染过程的复杂性。在治疗过程中HCV感染模型方面，我们首先考虑了被感染细胞经过治疗可恢复的情形，分析了被感染肝细胞的恢复对模型动力学性态以及HCV感染慢性化的影响；然后建立了具有周期性用药的HCV脉冲动力学模型，通过研究患者体内的血药浓度变化规律，分析了服药间隔和用药量对治疗效果的影响；最后将服药依从性进行量化，进而将其引入具有治疗的HCV感染模型，分析了服药依从性和治疗初始状态对治疗效果的影响。在HCV准种动力学模型方面，通过分析HCV在自然选择下的进化变异和治疗过程中的耐药变异，从理论上探讨了HCV的变异规律和慢性化的致病机理。另外，还在高维动力系统的全局稳定性、时滞微分方程的局部稳定性和具有快慢尺度的动力系统的canard周期解等方面进行了研究，得到了一系列有意义的结果。