妊娠镉暴露及锌-金属硫蛋白氧化还原通路在子痫前期发病中的作用

Preeclampsia(PE) is a major public concern worldwide.However, there is no effective therapy and the etiology of PE remains unclear. Previous studies have indicated that early cadmium (Cd) exposure was gained attention with PE. No study has deliberately examined the role of cadmium exposure in etiology of PE. Our study will explore the role of cadmium exposure in pregnancy and Zn-MT (Zinc-metallothionein) redox cycle in the pathogenesis of PE in human and animal studies. Inducing oxidative stress is the major toxicity of Cd, and the critical pathway of Cd detoxification is Zn-MT redox cycle. Focusing on the critical stage of Cd toxicity and detoxification, a case-control study will be conducted based on our established birh cohort.The Cd internal exposure levels, placental MT and markers of oxidative stress will be detected between PE cases and healthy pregnant women elucidate the role of Cd and Zn-MT redox cycle in PE. An animal experiment will be conducted to reveal the potential mechanism of PE. The use of MT-wild type and MT-null mouse models will be greatly facilitated research on the role of Cd and Zn-MT redox cycle in PE pathogenesis. This study will have important public health implications and will provide new sight of understanding PE pathogenesis.

子痫前期是世界范围的重要公共卫生问题，但致病机制不清，且无有效防制措施。有报道指出妊娠镉暴露与子痫前期存在关联，但机制研究未及。本研究拟从人群研究和动物实验两方面进行妊娠镉暴露及锌-金属硫蛋白（Zn-MT）氧化还原通路在子痫前期发病中作用的研究。首先基于已建立的出生队列进行分子流行病学研究，从镉的重要毒作用—氧化应激入手，以镉最为重要的解毒通路—Zn-MT氧化还原通路为关键突破点，通过比较子痫前期孕妇与健康孕妇镉内暴露、胎盘MT及氧化应激重要分子标志物水平，探讨镉内暴露及Zn-MT氧化还原通路在子痫前期发病中的作用。在人群研究基础上，以动物实验来进一步研究相关机制，用MT基因敲除小鼠与野生型小鼠构建子痫前期动物模型，通过对比两组镉暴露过程中Zn-MT氧化还原通路、氧化应激重要分子标志物、镉内暴露水平及其变化特点，探讨妊娠镉暴露致子痫前期的作用及其机制。本研究将为子痫前期致病机制提供新视角。

子痫前期（PE）是世界范围的重要公共卫生问题，但致病机制不清，且无有效防制措施。有报道指出妊娠镉（Cd）暴露与子痫前期存在关联，但机制研究未及。本研究从人群研究和动物实验两方面进行妊娠Cd暴露及锌-金属硫蛋白（Zn-MT）氧化还原通路在子痫前期发病中作用的研究。. 首先基于已建立的出生队列进行分子流行病学研究，从Cd的重要毒作用—氧化应激入手，比较PE组孕妇与健康孕妇Cd内暴露及氧化应激重要分子标志物水平，研究发现孕妇中Cd暴露水平较高组氧化应激指标丙二醛（MDA）和GSSG（谷胱甘肽）较高，抗氧化状态指标超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）较低。动物实验中也观察到各时间点的PE造模组抗氧化指标较低，进一步验证人群研究结果。研究结果提示，孕妇妊娠期Cd暴露可能会引起孕妇机体氧化应激导致子痫前期。. 另一方面，比较PE组孕妇与健康孕妇Cd、Zn、Se内暴露剂量、MT1、MT2和氧化应激指标，研究发现Zn会调高MT1表达，Se会调高MT2表达。在动物实验中，Zn干预造模组孕鼠胎盘组织的MT1 和 MT2在GD10.5、GD12.5和GD13.5三个时间点的浓度均高于PE造模组，提示Zn具有调高MT1、MT2的作用。Zn干预造模组的氧化指标MDA和GSSG在GD8.5、 GD10.5和GD12.5的浓度均低于PE造模组；在GD10.5、 GD12.5和 GD13.5三个时间点，Zn干预造模组的抗氧化指标SOD浓度高于PE造模组；在GD10.5和GD12.5时，Zn干预造模组的抗氧化指标GSH浓度高于PE造模组，进一步验证了人群研究的结果。研究提示，Zn-MT信号通路参与了Cd致PE的过程。. 本研究发现氧化应激是镉致子痫前期的重要环节，Zn-MT信号通路参与了Cd致PE的过程。研究提示，孕妇在孕期适量补充Zn和Se可能会缓解Cd引起的氧化应激，预防子痫前期。