雌激素受体α和β在雌激素样环境致癌污染物致肺癌发生性别差异中的作用及其机制

环境污染物已成为肺癌发生的主要因素，申请人发现砷、香烟烟雾、汽车尾气等具有雌激素活性的肺致癌剂均有致肺癌发生性别差异的特性，在文献复习基础上,提出了"雌激素受体（ER）在具有雌激素样活性的肺致癌剂致肺癌发生差异的"雌激素样活性肺致癌剂→雌激素受体→NF-κB→肺癌"的工作假说。为明确具雌激素样活性的肺致癌剂是否可通过ER相关机制导致肺癌发生的性别差异并了解其机制，本项目拟通过砷的动物致癌试验、多种有及无雌激素样活性肺致癌剂对原代培养的来源于同一孕鼠不同性别胎鼠肺的Ⅱ型上皮细胞的相关效应的观察、以及对砷、香烟烟雾和无外源性雌激素活性样物质暴露史的癌与非癌人群相关标本的检测，以了解ER在具有雌激素样活性的肺致癌物致肺癌发生及其性别差异中的作用。本研究对理解ER在环境污染物致肺癌发生性别差异中的作用规律及其机制有重要意义，也可为致肺癌发生性别差异的环境污染物的发现和肺癌的预防及治疗提供新的思路。

目的：观察雌激素受体α、β在以砷为代表的雌激素样环境致癌污染物致肺癌发生中的性别差异及其机制，了解雌激素受体及其介导的激素效应致肺癌发生性别差异中的作用机制。.方法：染毒孕鼠，采集胚胎期、断乳期、成年期三期子代小鼠肺组织。用Elisa测定雌二醇、睾酮，原子荧光测肝、肺砷含量，RT-PCR、Western Blot检测肺组织ER mRNA和蛋白表达水平，免疫组化检测ER定位，细胞实验探讨机制。采用SPSS 17.0软件对所以数据结果进行统计学分析。.结果：高剂量组雌鼠的血清雌二醇浓度低于对照组（P<0.05），各剂量组雄鼠的血清睾酮浓度与对照组相比无明显差异。胚胎期雌鼠肺中ERα mRNA表达水平低于雄性(P<0.05)；断乳期和成年期雌性肺中ERα mRNA表达高于雄性；成年、断乳期雌性肺内ERα mRNA的表达均高于胚胎期雌性（P<0.05）。断乳期和成年期雌性各剂量组肺中ERα蛋白表达均高于雄性 (P<0.05)。成年期子代雌、雄小鼠各染毒组肺ERα蛋白表达均高于断乳期(P<0.05)。ERα主要在支气管上皮细胞的胞质和血管内皮细胞胞质中，少量位于肺泡上皮胞质中。成年期中、高剂量组雌性肺ERα的表达高于雄性 (P<0.05)。性成熟期高剂量组雌鼠的肺ERβ mRNA表达高于对照组，且雌鼠高于雄鼠（P<0.05）义；子代性成熟期雌、雄鼠高剂量组肺ERβ蛋白表达均高于对照组（P<0.05。性成熟期高剂量组雌鼠肺ERβ mRNA表达高于胚胎期和断乳期（P<0.01）；性成熟期各剂量组肺ERβ蛋白表达均高于胚胎期和断乳期（P<0.01）。细胞实验尚在进行中。人肺癌中ERαmRNA的表达显著低于癌旁组织(P<0.05)，ERβmRNA的表达在肺癌及癌旁组织中的差异无显著性；对于ERαmRNA，与不吸烟比，吸烟人群癌旁组织中的表达却显著降低(P<0.05)。吸烟人群癌旁组织中ERαmRNA表达高于吸烟人群(P<0.05)；对于ERβmRNA的表达，与不吸烟人群比，吸烟人群癌组织中的表达相对增高(P<0.05)，但在癌旁组织中的表达却相对降低(P<0.05)。.结论：1.砷、香烟烟雾暴露导致血清雌激素和肺组织内雌激素受体α、βmRNA及蛋白含量改变，砷、香烟烟雾等具有雌激素活性的环境污染物通过雌激素受体途径导致肺癌的发生，而雌激素受体可能是影响肺癌发生性别差异的原因之一。