PTEN-端粒互作调控细胞衰老的机制研究

Cellular senescence is thought to recapitulate aspects of organismal aging and may contribute to age-related pathologies. Quite a few molecules are involved, including telomere and telomerase, which are the major triggers of replicative senescence. The tumor suppressor phosphatase and tensin homolog (PTEN) is an important molecular marker of cellular senescence. Its function in cellular senescence has been characterized in tumor cells and also recently in pancreatic β cells. Emerging evidences suggest that PTEN may have different roles in different cell types. However, the molecular mechanisms underling its differential effect on aging remains elusive. Our recent data showed that PTEN interacts with telomere DNA, and inhibits telomerase activity, suggesting that PTEN function in cellular aging may involves telomere remodeling. We hypothesize that telomere remodeling constitutes a central mechanism controlling cellular ageing, which is governed by the crosstalk between PTEN and telomere. In addition, the differential expression of PTEN in different cell types and its interaction with telomere might be the molecular basis of its differential activity on aging.

细胞衰老是引起个体衰老和器官衰竭的主要原因。研究发现，很多分子在细胞衰老过程中具有重要作用。其中，线性染色体末端的端粒以及促使端粒的延长的端粒酶在细胞不断复制传代引起衰老中具有决定性作用。而肿瘤抑制因子—同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN）亦是细胞衰老的重要分子标记。在肿瘤细胞和胰岛β细胞中，PTEN的表达能够激活细胞衰老。最近研究发现，转基因小鼠PTENtg寿命延长，因此，PTEN可能在不同的细胞的衰老进程中作用不同。但是，其中的分子机制尚不完全明了。我们最近发现，PTEN能够直接与端粒DNA结合，并抑制端粒酶活性。表面PTEN对衰老进程的影响也有可能是通过端粒和端粒酶来完成。我们推测，端粒重塑在细胞衰老中可能起核心作用，而且这一过程收到PTEN的调节。因此，我们将进一步探讨PTEN－端粒互作，影响细胞衰老的分子机制，并阐明不同细胞中PTEN对衰老的不同作用的分子基础。

细胞衰老是引起个体衰老和器官衰竭的主要原因。研究发现，很多分子在细胞衰老过程中具有重要作用。其中，线性染色体末端的端粒以及促使端粒延长的端粒酶在细胞不断复制传代引起的衰老中具有决定性作用。而肿瘤抑制因子－同源性磷酸酶－张力蛋白（PTEN）亦是细胞衰老的重要分子标记。我们前期工作发现在体外PTEN能与端粒DNA结合，并抑制端粒酶活性，从而推测PTEN对衰老进程的影响可能是通过端粒和端粒酶来完成。我们的研究表明内源PTEN在核内定位弥散，与端粒DNA无明显特异共定位；细胞衰老状况，端粒酶，端粒的变化，与PTEN单泛素化无相关性。同时，我们细胞学实验发现，PTEN 的缺失或者过表达，对细胞端粒长度无明显影响。因此，我们接下来致力于运用蛋白组学手段，寻找核内PTEN结合蛋白，更好地诠释PTEN在细胞衰老中的作用。