中枢组胺能神经系统对纹状体中等多棘神经元的调控及其与帕金森病的关系

Parkinson’s disease is a severe motor disease induced by the degeneration of nigrostriatal dopaminergic pathways. Clinical evidence has indicated a remarkable increase of histamine in striatum in patients with Parkinson’s disease (PD), but its relationship with the development and pathogenesis of PD and role in parkinsonian motor dysfunction is still unclear. Our preliminary study has showed a direct innervation of central histaminergic system originating from the hypothalamus to the striatum and a direct excitatory effect of histamine on the striatal principle neurons, the medium-sized spiny neurons (MSNs). Therefore, in this study, we will investigate, from cellular, molecule, neural circuit and animal behavioral levels, the effects of histamine on striatal dopamine D1 and D2 receptor-expressing MSNs as well as the underlying receptor and ionic mechanisms. The study will also reveals the effects of histaminergic innervation on glutamatergic synaptic transmission on MSNs and their roles in the direct and indirect pathways, originating from dopamine D1 and D2 receptor-expressing medium-sized spiny neurons, respectively. The aim of this study is to clarify the role of histamine/central histaminergic system in the basal ganglia motor functions and its relationship with parkinsonian motor dysfunctions. These results will have important theoretical significance and contribute to understand the function of the central histaminergic system in somatic motor control and PD.

帕金森病是由于黑质向纹状体的多巴胺能神经传入退变而引起的严重运动疾病。临床资料揭示，帕金森病患者纹状体中的组胺水平显著升高，但其与帕金森病发生发展的关系及在帕金森病运动障碍中的作用尚不清楚。我们的预实验结果表明，源自下丘脑的中枢组胺能神经系统有向纹状体的直接纤维投射，并且组胺可以直接兴奋纹状体中的主神经元—中等多棘神经元。因此，本项目将在先前和预实验工作的基础上，从分子、细胞、神经环路和整体动物行为水平，研究组胺对纹状体中表达多巴胺D1或D2受体中等多棘神经元的作用及其受体和离子机制，并揭示该组胺能神经传入对谷氨酸能突触传递的作用和对分别源自多巴胺D1和D2受体的中等多棘神经元的直接通路和间接通路的影响，从而阐明组胺在基底神经节运动调控功能中的作用及其与帕金森病运动障碍间的关系。研究结果将对深入认识中枢组胺能神经系统的运动调控功能及其在帕金森病中的作用具有重要的基础理论意义和临床参考价值。

尽管中枢组胺能神经系统局限地起源于下丘脑结节乳头体核，但其发出的纤维广泛地支配了包括基底神经节和其它皮层下运动结构在内的几乎所有脑区。大量的研究发现，组胺在睡眠觉醒、学习记忆、摄食、体液平衡和体温调节等活动中均发挥重要作用。但其对中枢运动结构和运动调控功能的作用还知之甚少。本项目在先前工作的基础上，分别在分子-细胞-突触传递-神经环路-动物行为水平上，研究组胺对基底神经节纹状体表达多巴胺D1或D2受体的中等多棘神经元的作用及其受体、下游信号转导通路和离子通道机制，并揭示组胺对神经元上谷氨酸能突触传递的影响。在此基础之上阐明组胺能神经传入通过分别对基底神经节直接通路和间接通路的调控作用，以及这一调控对正常动物基底神经节环路的运动行为和帕金森病模型动物运动障碍的影响。主要研究结果包括：1）中枢组胺能神经系统发出纤维直接投射至纹状体，并且组胺通过突触后H1和H2受体介导了对纹状体中D1和D2类中等多棘神经元都有直接的突触后兴奋性效应。2）单细胞qPCR和免疫荧光组织化学的结果表明，组胺H1和H2受体的mRNA和蛋白在D1和D2类两类中等多棘神经元上均有共表达。3）帕金森病模型动物D1类中等多棘神经元上谷氨酸能突触传递的幅度降低，该类神经元过表达组胺H1和H2受体则能够增加谷氨酸能突触传递的幅度。4）帕金森病模型动物D2类中等多棘神经元上谷氨酸能突触传递的幅度升高，应用CRISPR-Cas9基因编辑技术选择性敲减D2类中等多棘神经元上的组胺H1和H2受体则能够降低谷氨酸能突触传递的幅度。这些研究对于深入认识组胺在纹状体和经基底神经节的躯体运动调控中的作用具有重要的基础理论意义和临床指导意义。研究结果将有助于在理论上从分子到系统，乃至行为水平上，理解中枢组胺能神经系统是如何在基底神经节运动调控中发挥重要调节作用，并进而影响机体的正常运动行为及帕金森病运动障碍。同时，亦将有助于临床上更加全面地认识帕金森病的发生和发展机制，从而发展新的防治策略。