CRP削弱下丘脑PI3K介导的葡萄糖调控—胰岛素抵抗及瘦素抵抗的潜在机制

The incidence of Type 2 diabetes mellitus（T2DM）was in a rapid growth. Insulin resistance (IR) and leptin resistance are the central links of T2DM, and their occurrence is closely related to chronic inflammation. C reactive protein (CRP) is an important marker of chronic inflammation and plays an important role in the resistance of IR and Leptin, but its mechanism is still unclear. We have previously used transgenic mice expressing human CRP to preliminarily confirm that CRP blocks the transport and function of Leptin to the central nervous system. The structure of CRP in rats is similar to human. Therefore, CRP gene knockout rats were used to demonstrate the role of CRP in obesity and insulin resistance; to discuss the interaction of CRP and Leptin and the corresponding signal transduction network; to illustrate the interaction between CRP and Leptin in the central nervous system and its molecular mechanism. Thus, the mechanism of CRP in metabolic regulation is revealed from the whole, molecular and cellular levels. The results will provide a new evidence for the prevention and control of T2DM.

2型糖尿病（T2DM）的发病率在全世界呈快速增长趋势。胰岛素抵抗（IR）及瘦素 (Leptin) 抵抗作为T2DM的中心环节，其发生与慢性炎症密切相关。C反应蛋白（CRP）是机体慢性炎症的重要标志并与IR和Leptin抵抗有重要关系，但其作用机制尚不清楚。我们前期利用过表达人类CRP的转基因小鼠，初步证实CRP能阻断Leptin向中枢的转运及功能。而大鼠的CRP与人有高度同源性，因此本项目拟在课题组前期工作的基础上，以CRP基因全身敲除大鼠为研究对象，探讨CRP在肥胖和胰岛素抵抗中发挥的作用；研究CRP和Leptin的相互作用及相应的信号转导网络；论证CRP和Leptin在中枢的相互作用及分子机制。从而从整体、分子和细胞等不同层面揭示CRP在代谢调控中的作用机制，研究结果将为T2DM的防治提供新的理论依据。

众所周知，慢性低度炎症会导致胰岛素抵抗（IR）和2型糖尿病（T2DM）的发生和发展。大量炎症因子已被确定为IR、T2DM和其他代谢性疾病发生的生物标志物；其中，C反应蛋白（CRP）是一种可靠且广泛应用的临床生物标志物。它主要由肝脏合成和分泌，并在炎症反应时释放到循环中。大量研究表明，CRP与IR和代谢性疾病（如肝脂肪变性、心血管疾病和T2DM）密切相关。尽管临床研究有相关的发现，但CRP是否在功能上参与葡萄糖稳态、炎症和能量代谢的调节这一关键问题仍然没有答案。因此我们在当前研究中建立了大鼠CRP基因靶向敲除模型（CRP KO)，以研究CRP和瘦素的相互作用。通过CRP KO大鼠，我们深入研究CRP对中枢和外周组织以及胰岛素敏感性的代谢影响，及其对体重和能量平衡的影响。我们发现CRP KO大鼠的慢性炎症状态减轻。此外，在高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗大鼠中，CRP缺乏导致体重增加减少、胰岛素敏感性提高、食物摄入减少和能量消耗增加。CRP缺乏也促进了瘦素的中枢和外周效应。将CRP恢复到基因敲除大鼠下丘脑可减弱中枢瘦素信号对胰岛素敏感性和外周代谢的影响。因此，我们的研究证明CRP在能量平衡、糖代谢和胰岛素敏感性的调节中起着直接作用，这些作用部分是通过减弱瘦素的中枢和外周作用达到。这些发现表明，肥胖和T2DM患者血CRP水平的升高减弱了瘦素的生理功能。因此，降低外周循环和中枢神经系统中CRP诱导的瘦素抵抗可能是肥胖和T2DM的一种新的治疗策略。