力－胞外基质特性对肿瘤血管萌生的协同调节作用

肿瘤新生血管靶向治疗是肿瘤治疗的又一新策略，而深入了解血管新生的机理是肿瘤治疗的基础，是一直被关注和正不断推进的工作。肿瘤血管萌生是十分复杂的过程，包括力学因素在内的多种因素如何协同作用并影响血管萌生的是亟待深入阐明的问题。与以往较多的单一微环境参量影响研究不同，本课题将发挥自行研制的血管生成微流控平台的集成可控优势，综合地探讨：在内皮细胞和肿瘤细胞共同三维培养条件下，微环境中必要参量，包括血管内压力和剪应力、肿瘤细胞快速增殖引起的局部压力、胞外基质的粘弹性、基质中压力梯度和渗流、生化因子浓度梯度对内皮细胞增殖、迁移、出芽的速率、方向和密度，管样结构的长度和复杂度的协同调节作用。此研究提供的更具整合意义的信息对推进肿瘤血管生成机制的研究有独特的作用，同时也为抗肿瘤血管生成药物研究提供有效、方便和经济的基础性研究平台。

本项目着眼于肿瘤血管萌生微环境,考察其中包括力学因素在内的多种重要因素的协同调节作用。工作向三个方向展开：构建一个能模拟整合这些因素的微流控系统；借助该系统进行与血管萌生的相关实验；初步探讨相关实验结果的细胞信号通路分子机制。 .在已有的相对简单微流控芯片基础上，自主设计、多方改进并成功制作了多种复杂多通道微流控芯片系统，使之能整合多细胞种类、多培养维度（2D，3D）、多环境参数、目标空间拓扑结构等重要微环境条件。借助于这一构架，并通过调整其微环境中相关重要物理、生化参数，包括生化因子浓度梯度、微力学环境（流动，压力等）、胞外基质流变学性质等，整体性地观测了这样一个微环境下的多细胞行为，综合地探讨了肿瘤微环境中必要参量（物理/化学的）对肿瘤血管生成及肿瘤生长转移问题的影响作用。确认了所研制微流控系统能更为丰富和准确地模拟肿瘤血管生成微环境的功能。.基于微流控芯片的多项生物学实验结果显示了相关的重要生理生化条件对内皮细胞血管出芽和各类肿瘤细胞侵袭及迁移行为的影响作用，提供了更具整合意义的信息。同时，结合上一自然科学基金关于血管内皮生长因子（VEGF）、趋化因子SDF-1及其受体CXCR4/CXCR7的相关成果，分析了肿瘤微环境中与神经生长因子NGF及其受体NGFR相关的生化因子对肿瘤细胞生物学行为的影响。并从信号通路层面探讨了肿瘤细胞相关行为的机制。.总体地看，本项目参照项目申请书设定的思路、目标和技术路线，认真有效的进行了实践性探索：结合生物力学原理，研制和改进了供肿瘤血管生成微环境研究的微流控装置；模拟实验证实这些装置及方法不失为一种十分方便、实用、经济、有效的研究工具，初步的生物学实验进而印证了这些装置的功能。借助于微流控系统的这些功能，我们可以方便地设计更具整合意义的微流控实验平台，建立更多更复杂的生物医学实验模型，深入探讨肿瘤血管生成的机制，为肿瘤新生血管靶向治疗这一肿瘤治疗新策略提供更为丰富有效的信息。