Hsp90抑制剂与mTOR激酶抑制剂协同抑制乳腺癌及其机制研究

Mammalian target of rapamycin (mTOR) is key signal protein in regulating cell growth and proliferation and has been validated as a promising target for cancer therapy. Inhibitors of mTOR have been shown limited clinical efficacy as a monotherapy and there is lack of systematical preclinical research concerning combinatorial treatment with mTOR kinase inhibitors. We screened the effect of mTOR kinase inhibitor combined with other anticancer drugs in clinical use or clinical trials. We found that the combination of sub-optimal concentration of AZD8055 and AUY922 exerted significant antiproliferative activity in variety types of breast cancer cells. We plan to investigate the molecular mechanism of synergetic effect of these two compounds in breast cancer cells with distinct genotypes. As both AZD8055 and AUY922 are in clinical trials for breast cancer therapy, this study will establish a mechanistic rationale for a combination approach using AZD8255 and AUY922 in the treatment of breast cancer, and further elucidate the mode of action of mTOR kinase inhibitors which will benefit their development.

mTOR信号通路是调控细胞生长与增殖的一个关键通路，并在多数人恶性肿瘤中高度激活，成为抗肿瘤药物研究和开发的热点。由于靶向mTOR的抗肿瘤治疗在临床上的效果比较温和，病人选择性较高；并且对于新开发研究的mTOR激酶抑制剂缺乏系统性的联合用药研究。因此我们对mTOR激酶抑制剂AZD8055进行系统的联合用药筛选，发现其与Hsp90抑制剂AUY922具有协同抗肿瘤作用。我们拟以mTOR激酶抑制剂AZD8055和Hsp90抑制剂AUY922协同抑制不同基因背景的乳腺癌细胞的增殖为研究基础，深入系统地在分子机制上研究产生协同效应的原因。以联合用药的手段优化以mTOR为靶点的抗肿瘤治疗，这不仅对于mTOR抑制剂在乳腺癌的临床应用具有重要指导意义，而且进一步阐明mTOR抑制剂的作用模式有利于靶向mTOR的抑制剂的进一步开发。

mTOR信号通路是调控细胞生长与增殖的一个关键通路，并在多数人恶性肿瘤中高度激活，现已成为抗肿瘤药物研究和开发的热点。已有许多小分子激酶抑制剂进入了临床研究。但是这类抑制剂通过抑制mTOR使肿瘤细胞反馈性地激活上游酪氨酸激酶受体，进而提高细胞内AKT活性，促进肿瘤细胞的存活。这一特性可能是mTOR激酶抑制剂抗肿瘤活性较为温和，病人选择性高的一个重要原因。针对mTOR激酶抑制剂的这一特点，我们期望寻找合理有效的联合用药，通过同时抑制mTOR和被mTOR激酶抑制剂反馈激活的受体酪氨酸激酶，增强其抗肿瘤活性。我们发现mTOR激酶抑制剂可以使不同基因背景的乳腺癌细胞中EGFR, HER2，HER3和IRS-1的蛋白表达水平以及PI3K和AKT活性升高。而在不同基因背景的乳腺癌细胞中介导PI3K-AKT活性上调的受体酪氨酸激酶不尽相同。由于这些反馈性激活的酪氨酸激酶受体或接头蛋白分子都是HSP90的客户蛋白，于是我们将mTOR激酶抑制剂AZD8055与HSP90抑制剂AUY922联合使用。我们发现这两个抑制剂联合使用对多种乳腺癌细胞有协同抑制增殖，引发周期阻滞作用。并在三阴性乳腺癌MD-MBA468移植瘤模型上验证了在没有产生更高毒性的条件下，两个化合物联用能协同抑制移植瘤的生长。在协同抗肿瘤机制的研究中，我们发现不仅Hsp90的抑制剂能抑制mTOR激酶抑制剂所产生的PI3K-AKT通路的活化，mTOR激酶抑制剂还能同时抑制HSP90抑制剂所引起的HSP70和HSP27的上调。我们的研究以联合用药的手段优化以mTOR为靶点的抗肿瘤治疗，并对其协同抗肿瘤机制进行探索，为临床上使用mTOR激酶抑制剂和Hsp90抑制剂提供理论依据。