MSCs促进细菌特异性Th17细胞分化治疗SLE合并肺部感染的作用及机制研究

Systemic lupus erythematosus (SLE) is associated with increased susceptibility to pulmonary infections, a major cause of morbidity and mortality in patients with this disease. Thus, inhibiting infection is important for reducing the mortality of SLE patients. Our previous clinical data showed that mesenchymal stem cells (MSCs) transplantation not only alleviated SLE symptoms, but also reduced the lung infection in patients, which confirmed antimicrobial properties reported by others. However, it should be noted that the effects of MSCs have not been studied in an immunocompromised setting. Whether and how MSCs exert their antimicrobial functions remains unknown. In the study of bacterial pneumonia, we proved that bacteria specific Th17 response was critical for controlling infection. As reported, after activated via TLR-4 signal pathway, MSCs were able to promote Th17 differentiation. Thus, we hypothesized that MSCs could protect SLE lung infection by improving the proliferation and differentiation of bacteria specific Th17 cells, which might be hindered in the setting of SLE.

控制肺部合并感染是系统性红斑狼疮（SLE）治疗亟待解决的问题之一。我们临床治疗证明间充质干细胞（MSCs）移植能够有效缓解SLE病情，同时发现患者肺部感染也得到改善。虽然已有研究表明MSCs具有抗感染功能，但是，在免疫紊乱条件下MSCs能否参与抗感染未见报道。我们前期实验发现细菌特异性Th17细胞在抗肺部感染中发挥关键作用，而TLR-4活化的MSCs能够促进Th17细胞分化，因此，我们认为MSCs可能通过调控细菌特异性Th17细胞分化，进而治疗SLE合并肺部感染。故本项目拟以SLE合并肺部感染模型为研究对象，探讨MSCs对细菌特异性Th17细胞的调控作用，最终揭示MSCs移植治疗SLE肺部感染的机制。本项目的研究不仅可为临床推广使用MSCs治疗SLE等自身免疫病提供理论依据，还可拓展人们对MSCs免疫调节功能的认识。

控制呼吸道感染是系统性红斑狼疮（SLE）治疗亟待解决的问题之一。我们临床治疗证明间充质干细胞（MSCs）移植能够有效缓解SLE病情，同时发现患者肺部感染也得到改善，表明MSCs具有抗感染功能。本项目利用小鼠肺部细菌感染模型，我们首先发现相较于正常小鼠，SLE小鼠发生肺部感染后，炎症反应更为剧烈，病情持续时间长。进一步研究发现主要是肺部γδ T17反应过强导致，因此提示控制炎症反应是治疗SLE肺炎的关键。随后我们尝试利用MSCs进行治疗，我们发现输注MSCs的小鼠肺部细菌清除显著加快，并且感染引起的炎症也较轻，小鼠可以迅速恢复健康，表明MSCs具有预防感染的作用。通过进一步研究我们发现MSCs经尾静脉输注后，主要进入并被截留在小鼠肺部。其中大部分逐渐被肺部巨噬细胞所吞噬。吞噬MSCs的巨噬细胞分泌大量趋化因子CXCL-9及CXCL-10招募表达CXCR3的调节性T细胞（CXCR3+Treg）。通过对CXCR3+Treg的表型进行鉴定，我们发现这些细胞还表达ICOS，并能够分泌大量IL-10，抑制感染诱导的炎症反应，从而加速细菌清除，减轻组织损伤。此外，MSCs诱导的CXCR3+ICOS+Treg细胞可长期存在于小鼠体内，并发挥保护作用。故本项目研究结果提示MSCs不仅可以控制SLE疾病症状，还可预防呼吸道细菌感染。