龙胆等四味中药中环烯醚萜类成分体内药效团的辨识与生物效应机理研究

中药药效物质基础和作用机理的阐明是现代中药研究中的基础和核心问题。很多中药中的化学成分，往往都是前体药物，需要经过有机体的代谢，转化为发挥药效作用的"药效团"－其结构的鉴定和生物效应的阐明对于解读中药防病治病的奥秘至关重要，也是目前中药研究的薄弱环节。 本项目以比较中药学为总体思路，以清热利胆中药龙胆、青叶胆、栀子、胡黄连为对象，以其所含有的共性活性物质－环烯醚萜苷类成分为目标化学分子，通过其体内代谢途径及代谢产物的鉴定和活性评价，辨识其在体内发挥作用的药效团(pharmcophors)，研究其在结构和功能上的共性和差异特征，揭示构－效、组-效、量－效、时－效关系，为诠释中医药学理论，阐明其防病治病的物质基础，制订科学、先进、适用的质量标准，保证临床用药的安全有效奠定科学基础。也为中药药效物质基础研究探索建立一个新的模式。

中药药效物质基础的阐明是现代中药发展的基础及核心问题。本项目探索性的以清热利胆类中药龙胆、青叶胆、栀子、胡黄连为主要对象，针对其一大类共性成分－环烯醚萜苷类化合物，通过阐明体内代谢途径及评价代谢产物活性，辨识其在体内发挥活性作用的“药效团”结构。本项目首先采用分析化学和药物代谢学等方法对龙胆苦苷等具有代表性的环烯醚萜苷类成分进行了体内代谢途径的对比表征，结果表明裂环环烯醚萜苷类化合物进入体内脱去糖苷基团后，其苷元部分不稳定，极易经历开环重排、氧化还原、氮杂化和II相结合等转化过程形成苷元衍生物结构，而闭环环烯醚萜苷类化合物在被动物口服摄入体内后，其苷元结构成为了最重要的体循环物质，相关代谢途径均围绕其苷元结构开展；本项目运用系统分离化学技术对生物样本中的环烯醚萜苷类化合物在体内的主要代谢产物进行分离、纯化，同时运用蛋白酶水解、肠道菌转化等体外方法对环烯醚萜苷类化合物的潜在活性产物进行量产制备；采用肝星状细胞及过氧化氢诱导的L02肝细胞损伤模型对比评价原型药物与其体内外代谢产物的活性，研究结果表明代谢产物能够明显的提高受损肝细胞的存活率，具有更强的保肝药理活性。通过本项目的开展，逐步明确了环烯醚萜苷类成分的体内过程，并根据研究结果推断其体内药效团结构为化合物苷元部分，阐明了其保肝利胆作用的物质基础，为中药药效物质基础的研究提供了一个新模式。