NPC1蛋白突变对突触形成和突触功能的影响及其机制研究

C型尼曼一皮克病（NPC）是常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，95%的NPC疾病是由于NPC1基因突变引起大量未酯化的胆固醇和神经节苷脂在内吞体/溶酶体聚积，引发多器官病变，最终导致病人早期死亡。所有系统中神经系统的病变最为严重，但是NPC1突变引起神经系统病变的机制却不明确。本研究将采用NPC1疾病小鼠模型，通过双膜片钳、活细胞成像、脑片电生理等技术，研究NPC1缺失小鼠兴奋性和抑制性突触的形成、突触递质的释放、突触抑制、突触囊泡的胞吐和转运以及短时程可塑性是否受不同的影响和调节，初步明确NPC疾病的细胞和分子机制。该项目的研究有利于加深对该病癫痫、痴呆等症状之神经机制的理解，并为临床治疗提供新的、有价值的思路和方法。

该项目在国家自然科学基金的资助下，对野生型和NPC1缺失小鼠兴奋性和抑制性突触的形成、突触递质的释放、囊泡的胞吐和转运过程和机制进行了系统深入探究，我们的研究结果发现Npc1-/-小鼠（P1）原代培养的海马神经元形态并没有明显的改变，但是谷氨酸能和GABA能突触囊泡的胞吐受到显著性的影响，包括释放频率的下降、突触抑制的增加、可释放囊泡池含量的下降。这种胞吐缺陷部分是由于可释放突触囊泡的循环变慢引起的，并且与胶质细胞是否存在无关。虽然谷氨酸能和GABA能突触囊泡的胞吐都受影响，然而，它们所受影响的成分不一样。在兴奋性突触中，主要是可释放囊泡池中相对难释放的成分减少，并且突触囊泡的循环没有改变或只在小于500 ms的时段内受影响；而在抑制性突触中，可释放囊泡的所有成分都平行地下降，突触囊泡循环受到影响的时间大于3秒。突触释放的缺陷以及谷氨酸和GABA能神经的不同调节可能是尼曼－皮克病C型发病的早期改变，还可以解释该病的部分症状，例如肌张力异常和癫痫。在该项目的资助下已发表论文7篇，其中SCI 5篇，一级核心2篇。