组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节星形胶质细胞功能保护多巴胺能神经元的作用及机制研究

Astrocytes, the most numerous of glial cells, paly a siginificant role in the development of Parkinson's disease. Histone deacetylases inhibitors (HDACI) have been emerging as neuroprotective agents but with little consideration for astrocytes. Our earlier research have found HDACI trichostatin A could protect astrocytes from the damage induced by 1-Methyl-4-phenylpyridinium (MPP+), and could alleviate the oxidative stress and impairment of glutamate uptake ability. Based on these findings, we set out this study to further investigate the neuroprotection role and mechanism of HDACI on dopaminergic neurons by regulating astrocyte-mediated oxidative stress and anti-excitotoxicity in vivo and in vitro. These findings will give us a new insight into the potential of HDACI in the neuroprotection of PD.

星形胶质细胞是脑内数量最多的胶质细胞，与帕金森病的发生发展密切相关，调节其功能已成为重要的神经保护策略。组蛋白去乙酰化抑制剂（HDACI）具有神经保护作用，而目前其对星形胶质细胞的作用研究甚少。我们的前期研究发现HDACI能保护神经毒性物质甲苯啶（MPP+）导致的星形胶质细胞损伤、氧化应激水平提高和谷氨酸摄取能力下降。本项目拟在前期研究基础上，从整体、细胞、分子水平进一步探讨HDACI调节星形胶质细胞抗氧化及抗兴奋性毒性的作用及分子机制，并探讨此种作用是否能保护多巴胺能神经元。研究结果将有助于进一步阐明HDACI神经保护作用的机制，也为研发理想的PD治疗新靶标提供基础。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）具有神经保护作用，并可能对帕金森病具有治疗作用，但其机制尚不明确。在前期研究工作基础上，本项目拟进一步探讨并阐明HDACI对星形胶质细胞的功能调节及对多巴胺能神经元的保护作用及机制。结果显示丙戊酸（VPA）对星形胶质细胞具有保护作用，并能促进星形胶质细胞谷氨酸转运体的表达，但对其抗氧化应激无明显影响。在体实验进一步显示VPA能改善MPTP致PD模型小鼠的行为学，抑制脑内星形胶质细胞的过度活化，减轻黑质区多巴胺能神经元缺失。此外，VPA还能直接对多巴胺能神经元细胞株SH-SY5Y细胞具有保护作用，并能诱导细胞自噬，减轻MPP+导致的自噬流损害。同时VPA能够明显改善细胞的线粒膜电位下降，减少其ROS释放及缓解细胞凋亡。以上结果显示HDACI具有调节星形胶质细胞及保护神经元的双重神经保护作用，可能是帕金森病及其他神经退行性疾病的有效治疗新靶标。