结构多样性海藻糖衍生物的合成与抗肿瘤侵袭活性研究

肿瘤侵袭和转移是恶性肿瘤的基本生物学特征，是导致肿瘤患者死亡的最主要原因。研制新型抗肿瘤侵袭和转移药物，把肿瘤的发展阻断在侵袭前阶段是预防肿瘤恶性发展、提高肿瘤治愈率的关键。天然产物的结构修饰是发现创新药物和先导化合物的重要途径。Brartemicin是新近发现的高选择性抗肿瘤侵袭海藻糖衍生物，其作用靶点、构效关系尚不明确。本项目将在前期研究的基础上，基于分子相似性、多样性的天然产物结构修饰策略，利用生物电子等排体和特权结构、药效团组合原理，在海藻糖的6,6'位碳原子上分别引入酯基、酰胺基和脲基等，构建结构多样性的海藻糖衍生物系列。通过抗肿瘤侵袭活性筛选，明确化合物的结构特征、取代基的电性、空间体积、疏水性和氢键结合能力等综合因素对生物活性的影响，揭示不同的取代基、药效团与抗肿瘤侵袭和转移活性之间的规律，寻找活性更高、毒性更低、选择性更强、具有广阔应用前景的抗肿瘤侵袭和转移海藻糖衍生物。

肿瘤侵袭与转移是恶性肿瘤的基本特征，是导致癌症患者（90%以上）死亡的最主要原因。研究开发新型抗肿瘤侵袭和转移药物，研制开发新型抗肿瘤侵袭和转移药物，把肿瘤的发展阻断在侵袭前阶段是预防肿瘤恶性发展、提高肿瘤治愈率的关键。Brartemicin是日本科学家从放线菌代谢产物中分离得到的新型抗肿瘤侵袭海藻糖衍生物。它具有强的抗结肠癌26-LS细胞侵袭活性，IC50为0.39 μM，但其作用机制、靶点和构效关系尚不明确。本研究基于brartemicin的结构特点和分子相似性、多样性的天然产物结构修饰策略，利用生物电子等排体和特权结构、药效团组合原理，在海藻糖的6,6’位碳原子上分别引入酯基、酰胺基和脲基等，构建了结构多样性的海藻糖衍生物三个系列。通过重组基底膜侵袭实验法，对所合成的海藻糖衍生物进行了抗肿瘤侵袭活性测试，探讨了该类化合物的构效关系，发现了2个海藻糖酯衍生物、1个海藻糖酰胺衍生物、2个海藻糖脲类衍生物，计五个化合物的活性优于或与天然产物brartemicin相当。其中，海藻糖酯衍生物DMBT-751抗结肠癌26-LS细胞侵袭活性是天然产物brartemiein的2.6倍，并能显著抑制人结肠癌SW620、鼠黑色瘤B16-BL6、人乳腺癌MDA-MB-231的侵袭、迁移及人脐静脉内皮细胞管腔的形成。动物实验表明，口服给药DMBT-751（1.0 mg/kg），可有效抑制小鼠黑色瘤B16BL6细胞的肺转移，抑制率在65%以上。MTT法细胞毒性测试表明，该类化合物在其抗肿瘤侵袭有效浓度的600倍时，仍无任何细胞毒性，是新型非细胞毒类抗肿瘤侵袭与转移海藻糖衍生物。另外，我们还探讨了该类化合物的作用机制。研究表明，以DMBT-751为代表的海藻糖衍生物，能够抑制Akt的磷酸化，可能通过作用于Akt/GSK-3β/β-catenin 和Akt/mTOR信号通路，下调MMP-9和VEGF的表达。因此，该类化合物在体内外表现出强的抗肿瘤侵袭与转移活性，而无任何细胞毒性，作用机制明确，具有进一步开发与应用前景。.相关研究已发表SCI论文10篇，核心期刊1篇，会议论文4篇。获中国发明专利授权2项，申请PCT专利1项，美国专利1项。DMBT-751的相关专利授权已转让给国内一家医药研发企业进行进一步开发研究。