人巨细胞病毒复制必需蛋白与宿主细胞因子相互作用的生物学效应研究

人类疱疹病毒是一群具有重要分子生物学和医学意义的病毒。人巨细胞病毒（HCMV）在人群中感染率为50%～80%，常表现为无症状的隐性感染，而对免疫低下人群如新生儿、艾滋病、器官移植和恶性肿瘤等患者会引发严重的疾病（致盲、致死）。在"海外青年学者合作研究基金"的支持下，我们已对8个HCMV DNA复制必需蛋白的相互作用细胞因子进行筛选，确定了其中25个阳性反应，涉及DNA复制和修复、RNA的转录、蛋白质翻译后折叠、转运、定位及细胞能量代谢和抗病毒免疫（凋亡）等重要生命过程。这些相互作用关系反映了细胞因子对病毒复制过程的调控，以及病毒复制蛋白对宿主的依赖和反调控。本项目将在细胞-病毒水平深入探讨8个HCMV复制必需蛋白与细胞因子相互作用的细胞学效应，全面描绘宿主细胞-HCMV DNA复制机器相互关系的网络图和系统性框架图，发现潜在的抗HCMV药物靶标，并为其它疱疹病毒的防治提供理论借鉴。

本项目目前已完成引发酶UL70与Snapin，引发酶UL70和DNAJB6，Snapin与HCMV复制必须蛋白UL105，UL102和CtBP2的相互作用研究，取得了一系列重要成果。. 在UL70与Snapin及DNAJB6相互作用的研究中，我们发现Snapin可能在调节HCMV中UL70蛋白的细胞定位过程中发挥重要作用，进而调控病毒DNA合成和病毒产生量。我们的结果表明DNAJB6b可以促使病毒引发酶UL70在胞质聚集，而DNAJB6a却可以促进其入核过程。此外，DNAJB6a和DNAJB6b的不同功能暗示这可能是一种新型的调节机制。. 在Snapin与UL105相互作用研究中，我们发现Snapin可能同时在调节UL70蛋白及UL105的细胞定位过程中发挥重要作用，进而调控病毒DNA合成和病毒产生量。并且进一步的研究结果暗示了一个可能的机制:SNAPIN调节UL105及UL70的胞内分布并进一步调节了HCMV基因组DNA的合成，而基因组DNA的合成在疱疹病毒进入裂解性感染或持续性感染的调控中起到关键性作用。. 我们发现UL102可以与CtBP2的相互作用，我们发现CtBP2作为转录共抑制子不仅可以抑制病毒立即早期启动子(MIEP)的表达,而且可以通过与引物酶相关因子UL102的直接相互作用影响HCMV的复制。同时，我们发现病毒晚期，随着UL102表达的积累，UL102也可以通过与CtBP2的相互作用解除后者的抑制作用，并且调节病毒晚期基因的表达。最后，CtBP2的稳定持续表达有助于低感染剂量下（Multiplicity of infection, MOI）HCMV病毒在细胞内的持续性感染。. 另外在UL84与FHL2，UL54与PFAAP5的相互作用研究，UL80.5蛋白的小泛素化研究，UL23的功能研究等方面取得了一系列重要进展，目前后续的研究正在进行中。