鼎湖山自然保护区真菌抗细菌代谢产物的研究

基于真菌在先导化合物发现上的巨大潜力和鼎湖山国家自然保护区真菌资源的独特性和生物多样性，前期工作对获自鼎湖山国家自然保护区的1200余个丝状真菌菌株进行了抑菌活性筛选，获得了38个抗细菌活性菌株并已阐明了其中2个菌株的活性代谢产物。本项目将在此前期工作基础上通过基于活性生长曲线的HPLC-DAD-MS/MS化学预筛，从其余36个活性菌株中选择6-8个有较高研究价值的活性菌株进行深入研究。通过放大培养、在抗细菌活性跟踪和必要的HPLC-MS检测下对培养物进行提取、分离，获得新抗细菌活性化合物，用光谱方法和化学方法鉴定新活性化合物的结构；通过测试新活性化合物的体外抗菌活性、抗菌谱和体内抗菌作用，获得抗细菌活性显著、结构新颖的真菌代谢产物。该项研究不仅能为新型抗菌素的设计和合成提供先导化合物，而且将对国家自然保护区微生物资源的发掘利用产生推动作用。

在前期研究中，从鼎湖山国家自然保护区不同生境土壤样品中培养、分离获得了约1200个真菌菌株，对这些菌株进行抗细菌活性筛选获得了36个活性菌株。本项目对前期筛选获得的36株抗细菌活性真菌运用基于活性生长曲线的HPLC-DAD-MS/MS化学预筛技术进行进一步筛选获得了SC0105、SC0070、SC0265、SC0156、SC0002、SC1169、SC0581等7个兼具明显抗细菌活性和丰富化学多样性的菌株，完成了该7个菌株的菌种鉴定和放大培养条件的优化。在此基础上，对该7个菌株的抗细菌代谢产物进行了研究，共分离、鉴定了190个化合物，其中106个为新化合物，包括27个新骨架结构化合物。抗细菌活性试验显示SC0105菌株的新Peptaibol抗菌肽（9个）、SC0070菌株的新Tetrahydroxanthone二聚体（4个）、SC1169菌株的新Fasamycin抗菌素类似物（8个）对多种细菌、包括耐药菌（MRSA）有显著活性，具有成为新型抗菌素先导物或抗菌素替代物的良好潜力。同时，本项目还发现部分新颖结构化合物，包括SC0105菌株的部分新骨架杂萜和SC0070菌株的新骨架甾醇Penicillitone在抗肿瘤和抗炎药物先导物的发现上有深入研究价值，SC0581菌株的新Micropeptin环脂肽预期在弹性蛋白酶新抑制剂的发现上可能有研究价值。相关研究已在包括Org. Lett.、J. Nat. Prod.等本领域国际主流学术刊物发表了11篇论文。其中，得自SC0105菌株的Acremine T、Bisacremine B和Bisacremine E以及得自SC0070菌株的新骨架甾醇Penicillitone发表后即被RSC出版的综述性学术刊物“天然产物报导（Nat. Prod. Rep.）”选为热点化合物。