I3C及其代谢产物作为肿瘤放射治疗中的防护新药和相关机理的研究

放射治疗是肿瘤治疗的重要手段之一。治疗中电离辐射导致正常组织细胞辐射损伤所带来的副反应严重限制了放射治疗在肿瘤治疗中的广泛应用，更影响了肿瘤病人治疗后的生活质量。我们预实验研究首次发现吲哚-3-甲醇(I3C)代谢产物3,3-二吲哚甲烷(DIM)可以明显降低正常细胞的辐射敏感性，延长了致死剂量电离辐射辐照后的动物存活率，但不影响肿瘤放射治疗疗效。并发现ATM-BRCA1及其磷酸化的调节可能是DIM辐射损伤防护的重要机制。本项目将延伸预实验研究，采用体外细胞和体内动物模型，从整体动物、组织、细胞和分子水平深入探讨I3C及其代谢产物的辐射损伤防护作用以及相关机制。期望通过一系列前瞻性研究，为I3C及其代谢产物作为有良好前景的辐射防护侯选新药在临床肿瘤放射治疗中的应用提供必要的理论依据和实验基础。因此，本项目的研究成果无论在肿瘤放射治疗和辐射防护新药的基础研究还是将来临床试验研究都具有重要的意义。

本项目执行过程中，由于项目负责人工作调动，资金到位不及时，导致一些实验延误，但是绝大部分关键实验已经完成。部分实验结果研究发表在Proc Natl Acad Sci USA（2013，110(46):18650-5）杂志上，并获得了Proc Natl Acad Sci USA专栏编辑的专题评述，给予了高度的学术评价。我们从体内外实验都证实I3C及其代谢产物都具有非常好的放射防护效果，虽然I3C及其代谢产物对肿瘤细胞也有一定放射防护作用，但是在正常细胞的辐射防护效果更加明显。而且，I3C代谢产物的辐射防护作用与其调节ATM-BRCA1的DNA辐射损伤通路的磷酸化和激酶活性有着密切的关系，ATM-BRCA1是I3C代谢产物辐射防护的靶蛋白。这些实验研究结果表明I3C及其代谢产物是非常好的肿瘤放射治疗辐射防护药物的后选药物，深入的研究无疑将尽快I3C及其代谢产物将来在临床肿瘤放射治疗的正常组织和器官的辐射防护中应用。