TLR3抑制VDR调节IL-36表达促进伤口愈合的功能机制

After skin injury, the appropriate proliferation and migration of keratinocytes are critical for wound healing. However, whether IL-36 is induced to regulate keratinocyte proliferation to promote wound healing remains unknown. In this proposal we will focus on exploring the immunomodulatory mechanism by which TLR3 inhibits VDR to regulate IL-36 expression, including determining the signaling transduction of which TLR3 induces SLUG to inhibit VDR expression and investigating how VDR inhibits miR-155 to regulate IL-36 expression in keratinocytes. Moreover, we will dissect the mechanism by which IL-36 induces REG3A to promote wound healing. To the end, we hope our study will provide potential therapeutic strategies for management of skin wounds, thus preventing wound infection and inflammation.

皮肤受损后，角质形成细胞的正常增殖和迁移对伤口愈合至关重要。然而，目前关于细胞因子IL-36在皮肤受损后是否被诱导来调节角质形成细胞增殖促进伤口愈合仍未知。因此，本项目以TLR3抑制VDR来诱导IL-36表达的免疫调节机制为研究重点，研究TLR3诱导SLUG抑制VDR的信号传导通路，VDR抑制miR-155调节IL-36表达的机制以及IL-36诱导抗菌蛋白REG3A调节角质形成细胞增殖促进伤口愈合的功能机制。这些研究结果将为皮肤伤口的治疗和防止因伤口愈合过慢或不愈导致的伤口感染或发炎提供新的思路和方法。

皮肤受损后，角质形成细胞的正常增殖和迁移对伤口愈合至关重要，但是角质形成细胞的增殖受哪些因素调节并不是很清楚。因此，我课题组筛选了在受损皮肤中高表达的细胞因子对角质形成细胞的调节作用，发现IL-36和IL-33能诱导角质形成细胞中REG3A的表达促进伤口愈合。进一步研究发现：皮肤受损后受损细胞所释放的RNA通过激活角质形成细胞上的TLR3-TRIF来诱导SLUG的表达，SLUG通过抑制结合在IL-36γ promoter的VDR解除了VDR对IL-36γ promoter的抑制作用，从而促进IL-36γ的表达。IL-36γ反作用于角质形成细胞，激活角质形成细胞中IL-36R-p38 MAPK-Akt-β-catenin诱导REG3A/RegIIIγ表达。除了IL-36γ，IL-33调节p53抑制miR-137来促进REG3A的表达。而REG3A通过抑制角质形成细胞分化来促进角质形成细胞增殖，从而促进伤口愈合。另外，我们还发现RNA解旋酶DDX5既能通过调节IL-36R信号通路调控REG3A 表达，又能直接调节REG3A pre-mRNA剪接来促进REG3A 表达；而皮肤共生菌表皮葡萄球菌的脂肽LP78通过调节TLR3通路能促进伤口愈合。我们的研究结果揭示了KC增殖的分子免疫机制，也为促进伤口修复提供了新思路和新方法。