SENP1在Shh通路异常激活型结肠癌中的作用机制研究

Adenocarcinoma of the colon and rectum (colorectal cancer, CRC) is the third most common cancer in China. The survey of colon cancer specimens shows that Shh signaling is aberrantly activated in 70% cases. Shh signaling is closely related to colon cancer development, recurrence and metastasis. In a previous study, we identified that SUMO specific protease 1 (SENP1) was decreased in the specimens with high level of Shh signaling. A retrospective analysis of 25 cases of colon cancer specimens confirmed the expression of SENP1 was much lower than in tumor-adjacent tissues. Further experiments show SENP1 is the only member in SENP family which can inhibit the activation of Shh signaling. Therefore, this project is planned to elaborate the molecular mechanisms of how SENP1 regulate Shh signaling and whether SENP1 is necessary for the initiation and progression of colon cancer in mouse model and clinical specimens. These studies will provide new insight into the initiation of colon cancer.

结肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，在中国的发病率居肿瘤类第三位。多项研究表明在结肠癌标本中，约有7成可以检测到Shh通路的异常激活。为了探索Shh通路在结肠癌中异常激活的原因，本课题从Shh通路显著激活的结肠癌标本入手，筛选发现去SUMO修饰酶1（SENP1）在此类标本中的表达明显下调，25例结肠癌标本的回顾性分析进一步证实SENP1的表达在多数Shh通路激活的结肠癌中低于对照组织。更重要的是，在所有SENP家族成员中，仅有SENP1的缺失能够特异性增强Shh信号通路的活性。因此本项目拟在前期基础上，深入研究SENP1抑制Shh通路的具体分子机制，并在HT29结肠癌细胞模型及裸鼠皮下移植瘤模型中对调控机制进行验证。同时通过检测大样本量人类结肠癌标本中SENP1和Shh通路的相关性对这一机制的临床价值做出初步评估，为探讨结肠癌的发病机制和指导临床治疗提供新的认识及方向。

Sonic hedgehog信号通路是调控胚胎发育的重要信号通路之一。其成体阶段的异常激活与多种组织的肿瘤发生密切相关。在前期工作中，我们发现存在Shh信号通路异常激活的结肠癌中伴随有Sumo特异性蛋白酶1（SENP1）表达的下调。在基金委的资助下，本课题按计划完成了以下三个部分的研究：1.证实SENP1能够负调控Shh信号通路；2阐明了SENP1负调控Shh信号通路的机制：通过去除转录因子Gli1的Sumo修饰从而促进Gli1从细胞核转位至胞浆，实现对Shh信号通路的抑制；3.证实过表达SENP1能够抑制结肠癌细胞HT29的增殖、迁移和侵袭。上述研究成果初步阐明了SENP1在Shh信号通路异常激活型结肠癌中的重要调控作用，为结肠癌的治疗提供了新的潜在靶点。同时，为了更好的满足实验的需要，在课题进展过程中我们对培养皿等实验耗材进行了优化，并以此为基础申请获批实用新型专利两项。