基于核黄素-错配修复蛋白抑制剂联用的新型光动力和碱基错配靶向药物治疗方案研究

This research is on the basis of the specific recognition and photocleavage of riboflavin for G-T mismatch in DNA double strands. As the photosensitivity of riboflavin, the photodynamic therapy about combining riboflavin and mismatch repair protein inhibitors give a new area of the application of photosensitizers; The study reported G-T mismatches in tumors cells could be a new drug target,and a new "riboflavin-alkylating agent" compound was designed for the cancer cells that cannot be illuminated which would be a new targeted anti-tumor drugs. Combining mismatch repair protein inhibitor, which could lead an enhanced effect of "riboflavin-alkylating agent" drugs.

本研究计划基于核黄素对DNA双链中G-T碱基错配的特异性识别和光剪切能力，针对表皮癌开展细胞和动物水平光动力预防和治疗研究，开发核黄素联合错配修复蛋白抑制剂使用的光动力治疗方案，探索光敏剂应用的全新思路；以肿瘤中的G-T碱基错配为新的药物靶点，开发“核黄素-烷化剂”新型化合物，针对无法光照的癌细胞，开发新型的靶向抗肿瘤先导药物，联合错配修复蛋白抑制剂扩展其适用范围，增强药物疗效。

DNA错配修复功能与疾病发生息息相关，其中碱基切除修复的重要功能在疾病治疗中的重要作用没有被深刻揭示，并且针对其功能的相应药物开发也进展有限，针对这些功能的药物、技术和治疗方案亟待开发和研究。我们从核黄素对错配修复功能缺陷细胞的选择性杀伤的特性出发，开发抑制错配修复蛋白功能的药物并探索其作用机理，也结合新技术以新的治疗方式应对复杂疾病，获得创新的增效减毒的治疗方案。在该项目研究中，我们探索了开发核黄素作为药物靶向弹头的潜在可能性，针对核黄素溶解性差、药物活性差的劣势，开发了并针对碱基切除修复成员APE1蛋白开发了安全有效的新型四价铂分子，其抗肿瘤活性细胞水平优于顺铂13.62倍，对于裸鼠异种移植瘤活性优于顺铂3.86倍，并以独特的APE1抑制活性，以干扰恶性miRNA加工成熟的方式抑制癌细胞增殖。在此基础上，我们开发了全新的以RNA适配为基础的蛋白质降解工具，它以简单设计、快速组装、多靶点同时降解的特点，能够对难以成药的转录因子进行降解，表现出比其他降解工具更广的适应性，也可同时对两种或以上的靶点进行降解。我们也开发了靶向降解酪氨酸酶TYR的PROTAC分子，它能够有效降解TYR蛋白，干扰细胞内黑色素合成，达到美白皮肤、抵抗色素沉积的效果。在该项目我们开发了多种具有治疗效果的小分子或治疗工具，为碱基切除修复蛋白作为抗肿瘤靶点提供了重要的理论基础，也为临床治疗疾病提供了全新的思路。