硒代谢调控网络与硒蛋白质组的生物信息学研究

Selenium plays an important role in human health and is associated with a variety of diseases. However, progress in studies of the molecular mechanisms of selenium metabolism and homeostasis appears to lag behind due to the lack of analytical tools and methods. Particularly, bioinformatics studies are extremely rare in such an important field. The applicant has been devoted to bioinformatics analysis on the metabolism and functions of selenium and metals for a long time. He has revealed selenium metabolic network as well as distribution and evolutionary patterns of selenoproteomes by developing a series of computational strategies and methods. Here, based on the combination of bioinformatics analysis and wet-bench experiments, this project will, on the one hand, identify new features of known selenoprotein genes and use machine learning techniques to develop a more effective algorithm for selenoprotein gene prediction. On the other hand, on the basis of whole-genome phylogeny of protein families and other theories, the applicant aims to build the first system for the prediction of new genes involved in selenium metabolism and search for novel key genes involved in selenium metabolism and homeostasis. Selected theoretical results will be further verified using molecular biology techniques. Furthermore, the applicant will try to optimize the strategy of comparative genomics and build the most comprehensive database for organism-specific selenium metabolic network and selenoproteomes. In addtion, the composition, main function and ecology-related evolutionary features of selenium metabolic network and selenoproteomes will also be investigated. Therefore, the successful implementation of this project will provide important clues and implications for understanding of selenium metabolism and function as well as exploring its potential in biomedical and ecological applications.

硒与人类健康和许多疾病有着密切的关系。然而，由于受到分析手段和方法的限制，对于硒代谢与稳态调控机制和硒蛋白（组）的研究进展缓慢，尤其是生物信息学在该领域的应用非常匮乏。申请人长期致力于微量元素代谢与功能的生物信息学研究，通过开发一系列研究策略和方法，初步揭示了硒代谢网络和硒蛋白质组的分布与进化模式。本课题拟利用生物信息分析和实验相结合的研究模式，一方面挖掘已知硒蛋白基因新特征，结合机器学习等方法，开发更高效的硒蛋白基因预测算法来识别新的硒蛋白，另一方面基于全基因组蛋白系统发生分析等理论，建立首个硒代谢相关基因预测体系，寻找新的硒代谢关键基因，并对预测结果开展实验验证。此外，将优化比较基因组学研究策略，建立最大的物种硒代谢网络和硒蛋白质组数据库，深入研究硒代谢网络和硒蛋白质组的组成、主要功能与生态进化规律。这一项目将为阐明硒代谢、功能及其在生物医学和生态学领域的潜在应用提供重要的线索与启迪。

硒是许多生物生长、发育和各种生理活动所必需的元素，与人类健康有密切关系，在抗病、防癌、抗衰老、抗病毒、重金属解毒等方面都起着非常重要的作用，一直受到国内外相关生物学领域的重视。过去由于受到研究策略和技术手段的限制，对硒代谢网络和硒蛋白的种类和功能缺乏系统性研究，许多基本问题尚不清楚。本研究主要利用生物信息学的理论与方法，结合多种组学数据资源，揭示了硒在原核和真核生物中的代谢、功能、进化及其与一些疾病的潜在关系等重要信息。我们开发了新的硒蛋白基因预测方法，在全基因组水平上识别已知硒蛋白基因并预测了若干新的硒蛋白基因，建立了最全面的细菌和藻类硒蛋白基因数据库。我们还建立了新的硒代谢基因预测方法，发现了真核生物中可能参与硒代谢过程的新基因，完善了硒代谢调控网络。在此基础上，我们开展了细菌硒代谢网络和硒蛋白质组的比较基因组学研究，揭示了硒的代谢通路、功能及其与不同生态环境因素之间的关系。我们还利用海洋宏基因组数据，分析了全球不同海域微生物群体中硒等多种微量元素结合蛋白基因的分布，不仅发现许多硒蛋白家族的进化过程会受到各种海洋环境因子的影响，还发现硒与其他金属（如钼、铜等）的生物利用之间存在显著关联。我们亦开展了与硒密切相关的钼元素的比较基因组学研究，揭示了钼代谢通路和钼蛋白家族在原核和真核生物中的分布与重要进化特征。此外，我们还开展了衰老和复杂疾病的离子组学研究，发现长寿老人的尿离子组具有“年轻化”趋势，可能与寿命延长相关；还发现急性肾损伤（AKI）患者尿液中少数微量元素的浓度变化及其相关性与疾病的发生相关，并利用这些信息建立了AKI的早期预警模型，具有较高的准确性和特异性。这些成果既有助于深入理解硒在生物体中的代谢、重要功能和进化规律，而且有助于进一步认识硒与其他微量元素的重要关系，为硒在生物医学上的潜在应用提供了参考，更对生物信息学在微量元素领域的应用与开发产生积极影响。