谷氨酸信号通路影响精神分裂症患病风险的脑机制研究

Schizophrenia is one of the most severe psychiatric disorders. So far, the pathogenesis of schizophrenia remains poorly understood. Emerging evidence implicated that dysfunction of glutamate signaling pathway may play a pivotal role in the pathogenesis of schizophrenia, possibly by regulating brain structures and functions, but the precise brain mechanisms remain obscure. Therefore, by focusing on the effects of glutamate signaling pathway on brain mechanisms of schizophrenia, the present study will apply an imaging genetics strategy based on multimodal magnetic resonance imaging data, whole genome genetic data and clinical data, to reveal the genetic mechanisms of the aberrant hippocampal-prefrontal functional connectivity of schizophrenia with genome-wide analysis and identify the relationship of glutamate signaling pathway with this endophenotype; then to explore the impacts of genetic polymorphisms of glutamate signaling pathway on brain structures and networks, and establish the relationship between those impact patterns and the clinical features or cognitive functions. The present study will contribute to a better understanding of the pathogenesis of schizophrenia, and benefit the diagnosis and treatment of the disease. The applicant has research experiences on imaging genetics and molecular genetics studies of schizophrenia, and has published 7 SCI papers as the first author, which will ensure the accomplishment of this project.

精神分裂症（SZ）是一种常见的重性精神疾病，发病机制不明。既往研究提示谷氨酸信号通路显著影响SZ患病风险，可能与其对脑结构和功能的调控有关，但确切机制尚不清楚。针对这一研究现状，本项目拟基于已经收集的SZ患者及正常对照的多模态磁共振影像数据、全基因组遗传数据和临床评估资料，采用影像遗传学策略，首先通过全基因组水平分析，确定SZ患者海马到前额叶功能连接异常这一稳定影像学内表型的遗传机制，明确谷氨酸信号通路与这一内表型的关系；继而探索谷氨酸信号通路基因多态性对脑结构及脑网络的调控模式，并建立这些调控模式与临床症状及认知功能的对应关系，综合两方面研究揭示谷氨酸信号通路影响SZ患病风险的脑机制。本项目预期结果将有助于进一步理解SZ发病机制，为疾病的诊疗提供积极线索。申请人具有SZ影像遗传学和分子遗传学研究基础，第一作者已发表SCI论文7篇，这些研究经验将保证本项目的顺利进行。

精神分裂症作为目前常见的重性精神疾病，其病因复杂，发病机制尚未明确。既往研究提示谷氨酸信号通路可能与精神分裂症的核心病理特征有关，但其影响疾病患病风险的确切机制尚不明确，可能与其对脑结构及相关认知功能的调控有关。针对这一研究现状，本项目基于所收集的精神分裂症患者以及正常对照，综合利用多模态磁共振影像数据、全基因组遗传数据、认知功能评估数据及临床评估资料，采用影像遗传学策略，从单个基因及整个通路的不同水平出发，探索谷氨酸信号通路基因多态性对脑结构及脑网络的调控模式，并与认知功能对应，从而初步揭示谷氨酸信号通路影响精神分裂症患病风险的脑机制。在单个基因方面，选取了谷氨酸信号通路上的钙调蛋白基因CACNA1C，对其与皮层形态的调控关系进行了研究，结果显示CACNA1C基因的多态性对皮层厚度没有显著影响，但其多态性调控了中央控制网络的两个关键脑区的皮层表面积，且精神分裂症患者的PANSS阴性症状评分与这两个脑区的皮层表面积呈现显著负相关，这就说明该基因的多态性可能主要通过影响认知相关脑区的皮层表面积参与精神分裂症阴性症状的发生和发展。在通路整体方面，基于PGC二期数据进行了遗传风险评分，发现遗传风险评分与右侧背外侧前额叶的体积显著相关，而背外侧前额叶正是精神分裂症最常见的累及脑区之一。综上所述，本研究揭示了谷氨酸信号通路基因对脑连接和脑网络的调控模式，为进一步揭示谷氨酸信号通路基因影响精神分裂症患病风险的机制提供了线索。