同源靶向仿生纳米材料携载抗原与基因用于肿瘤免疫治疗

Anticancer immnuotherapy train the body’s own immune system to recognize and eliminate tumor cells. The similarities between cancerous and healthy tissue and tumor immune escape have been the key challenges, which lead to the lacking clinical effcacy. In order to overcome those bottlenecks, this research is to develop a homologous-targeting biomimetic nanoparticulate carrier based on cancer cell membrane. This biomimetic vector is capable of delivering autologously derived tumor antigen material together with a natural immune adjuvant. Tumor antigens and adjuvant are presented concurrently in a form that maximizes their ability to promote effective antigen presentation and activation of immune processes. The core of the vector is composed of cationic polymers that can effectively delivery shRNA to block the immune checkpoint PD-L1 and PD1 pathway, which suppress tumor immune escape.The biomimetic nano-vector combined with additional immunotherapies such as gene therapy, checkpoint blockades and immunotherapy. Overall, this study represents the rational application of bionic nanotechnology for immunoengineering and can provide new ideas for the treatment of malignant tumor cell metastasis and recurrence.

肿瘤免疫治疗通过激活机体自身免疫系统而识别和清除肿瘤细胞，为肿瘤治疗的新手段。由于肿瘤组织与正常组织非常相似，且肿瘤细胞易出现免疫耐受，因此，肿瘤有效靶向和肿瘤免疫逃逸成为肿瘤免疫治疗的两大瓶颈。本研究针对免疫治疗瓶颈，构建了一种基于癌细胞膜的同源靶向新型仿生纳米载体。该载体将肿瘤多抗原与天然免疫佐剂（细菌鞭毛蛋白）同时传递能更有效促进抗原呈递，刺激机体抗肿瘤免疫反应；载体以聚阳离子材料为内核，实现shRNA基因传递，阻断免疫检查点PD-L1与PD1 通路，抑制肿瘤免疫逃逸。本研究对该仿生纳米材料的体外生物学行为进行评价，对其介导的免疫治疗进行体内生物学行为研究，并运用生物信息学对其免疫调控机制进行探索。本研究不仅将基因疗法、免疫检查点与免疫治疗相结合，更为仿生纳米材料在肿瘤治疗中的合理应用提供了可靠的技术支持，有望为恶性肿瘤细胞转移与复发的治疗提供新的思路。

肿瘤免疫治疗通过激活机体自身免疫系统而识别和清除肿瘤细胞，为肿瘤治疗的新手段。由于肿瘤组织与正常组织非常相似，且肿瘤细胞易出现免疫耐受而发生免疫逃逸，因此，肿瘤有效靶向和抗肿瘤免疫激活成为肿瘤免疫治疗的两大瓶颈。化学免疫治疗是肿瘤免疫治疗中克服肿瘤免疫抑制的重要手段。因此，本项目针对以上问题，设计了一种基于癌细胞膜、细菌来源的天然免疫佐剂与阳离子聚合物的一种新型仿生纳米材料，用于黑色素瘤的免疫治疗和化疗的联合治疗。体内外实验证明了新型仿生纳米材料具有癌细胞膜的特征蛋白，能同源靶向肿瘤，增加药物DOX疗效。同时，具有癌细胞膜上抗原，在免疫佐剂作用下能激活巨噬细胞Raw 264.7和髓源性树突细胞BMDC产生抗肿瘤的细胞因子白介素-12 (IL-12)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)、干扰素γ（γ-IFN）等，初步验证了S-CM-HPAD的免疫激活和抗肿瘤能力。我们进一步对S-CM-HPAD仿生纳米材料的体内抗肿瘤免疫应答进行了探索，并对免疫激活机理进行了研究。利用免疫标记和酶联免疫吸附法并证明了S-CM-HPAD不仅可以通过抑制MDSCs在肿瘤部位的富集来调节肿瘤免疫逃逸，还可以通过促进T细胞（CD8+和CD4+ T 淋巴细胞）在肿瘤部位富集、增殖和刺激IL-12、TNF-α、γ-IFN等细胞因子的分泌来改变肿瘤微环境。通过构建小鼠黑色素瘤皮下模型证明了新型仿生纳米材料S-CM-HPAD具有明显的抑制肿瘤增长能力。小鼠黑色素瘤转移模型证明了S-CM-HPAD能有效抑制肿瘤转移。