基于NDLM剂量选择的中药复方量效关系自适应试验设计方法研究

Dose was the no spread secret of Chinese medicine,the complexity and uncertainty of Chinese medicine dose-response relationship directly influence the improvement of the clinical effect of Chinese medicine.Limited dose group of parallel design method was difficult to bjectively quantify the complex dose-response of Chinese patent medicine.the flexible adaptive design provides a new direction for solving this problem.This study based on our preliminary study about group sequential design and sample size recalculation study，taking the wenxin granule in the treatment of patients in atrial premature beat with the syndrome of qi and yin deficiency for data source， we carry out a two-stage adaptive design for dose-selection， build the normal dynamic linear model to predict the best dose. By simulation test we explore the characteristic of different dose-response curves, based on predicted results，adjust randomized allocation proportion for the second stage,by verified and optimized. we select the optimal dose quickly and correctly. This study provide a new method for the objective and quantitative of Chinese medicine dose-response relationship， and provide scientific basis for clinical rational administration.

“中医不传之秘在于量”，方药量效关系的复杂性和不确定性直接影响了中药临床疗效的提高。有限剂量组的平行组试验设计方法难以客观量化复杂的中药复方量效关系，且试验失败风险较高。灵活可变的自适应设计为此问题的解决提供了新方向。本研究在前期成组序贯设计、样本量再调整研究的基础上，以稳心颗粒治疗房性早博气阴两虚证量效关系临床研究为例，采用计算机模拟技术，构建二阶段自适应设计临床试验，并与传统平行组设计进行全面对比，根据第一阶段试验数据建立正态动态线性模型（NDLM)，预测最佳剂量，根据NDLM预测结果改变第二阶段试验的随机化分配比例，设置量效关系不同场景研究量-效关系曲线模型的参数变化情况，筛选出最优量效关系模型，结合临床实例对曲线模型进行验证，评价最优量效关系模型的适用性和实用性。本研究将明确自适应设计的施行特征，为为中药复方量效关系的客观量化提供新方法。

中医不传之秘在于量，方药量效关系的复杂性和不确定性直接影响了中药临床疗效的提高，为客观量化复杂的中药复方量效关系，本研究采用基于NDLM的自适应设计的方法进行中药复方量效关系的探索性研究，主要研究内容包括：从疾病种类、药物种类、药效学、药物代谢动力学、治疗方法、研究对象、研究设计方法和类型、统计学模型与方法等方面对量效关系研究的热点和趋势进行了分析；以清开灵注射液为例，对中药复方临床应用中存在的小剂量及超剂量用药情况进行调研；从设计特征中选择有效剂量水平、自适应的数量和间隔、安慰剂分配率、适应性剂量随机化概率的适应准则以及场景中的测量值的方差、入组速率、剂量反应曲线形状等方面对基于NDLM的量效关系自适应设计特征进行了理论研究；以稳心颗粒治疗房性早搏气阴两虚、心脉瘀阻证量效关系的一项开放性随机对照试验作为本研究的数据背景，并对稳心颗粒与心律平治疗房性早搏临床疗效及安全性进行了系统评价；结合临床数据进行模拟试验研究，选择12个场景进行基于NDLM的量效关系模拟研究，结合操作实际情况得到可行的设计选项组合；研发通用贝叶斯自适应设计程序。本研究明确了基于NDLM自适应设计中药复方量效关系试验的设计特征，并研发了相关应用程序，为中药复方量效关系的客观量化提供了新方法和新技术，为这一领域相关研究奠定了理论和应用基础。