靶向Mcl-1蛋白的抗肿瘤药物先导化合物的优化改造

Mcl-1是细胞凋亡调控因子Bcl-2蛋白家族中的成员，其结构和生物功能与该家族中其他起抗凋亡作用的成员存在明显不同。发展专一靶向Mcl-1蛋白的有机小分子抑制剂对于治疗Mcl-1依赖的肿瘤类型可能具有重要的意义。虽然Bcl-2蛋白家族作为发展新型抗肿瘤候选药物的靶标近年来在国际上得到了广泛的关注，但是对Mcl-1蛋白选择性抑制剂的研究仍然不够充分，基本上未见公开报道。本项目计划以Mcl-1蛋白为靶标，以前期工作中发现的三类具有良好活性的先导化合物为研究对象，综合运用药物分子设计、有机合成和生物测活等手段，合理优化先导化合物的结构，提高其与Mcl-1蛋白的亲合性以及抗肿瘤活性，并研究Mcl-1蛋白的选择性抑制剂与非选择性抑制剂的作用特点，为在以后的工作中发展新型靶向Bcl-2蛋白家族的抗肿瘤候选药物打下基础。

本研究课题选择Bcl-2蛋白家族作为药物发现的靶标。Bcl-2家族含有抗凋亡、促凋亡以及BH3-only等多种成员蛋白，通过蛋白-蛋白相互作用调控细胞凋亡的线粒体途径。近年来的基础研究表明，Bcl-2蛋白家族中各个抗凋亡的成员蛋白其扮演的角色不尽相同。因此，发展Bcl-2家族抗凋亡蛋白的选择性抑制剂不仅可以为研究细胞凋亡机理提供新的分子工具，也有望为肿瘤的个性化医疗提供可能的候选药物。..本课题自立项以来，重点对三类前期工作中发现的先导化合物进行结构改造，累计合成新化合物250余种，并进行了相关的生物活性测试。从中发现了一批在靶蛋白水平活性良好的化合物，活性最高者其针对Mcl-1蛋白的抑制常数在亚微摩尔级水平（Ki=200~400nM on Mcl-1），活性比相应的先导化合物提高10倍以上，较好地实现了优化先导化合物的目标。部分化合物对多种肿瘤细胞模型具有明显的杀伤作用，作用机理研究表明这种作用系导致细胞凋亡所致。..本课题所取得的成果累计已经申请国家发明专利3项（已授权2项），已在知名的药物化学国际期刊上发表论文4篇，另正在投稿1篇。在我们获得的化合物中，活性较好而且针对Mcl-1蛋白表现出明显选择性的化合物可以作为进一步研究的对象，希望最终可以获得高活性的抗肿瘤活性候选药物。