KDM5C基因在X染色体非整倍体异常导致的精神发育迟滞方面的作用机制

X chromosome aneuploidies, the presence of an abnoraml number of X chromosomes, are important causes of underdeveloped secondary sexual characteristics and mental retardation. X-linked KDM5C, a X-chromosome inactivation (XCI) escape gene, is a histone demethylating enzyme involved in chromatin remodeling, responsible for transcriptional regulation of neuronal genes. Our preliminary research showed that KDM5C and Xist RNA expression were abnormally highly upregulated in patients with Klinefelter Syndrome (XXY), Turner's syndrome (XO) and multi-X syndrome (XXX). Based on large patients sample database and amniotic fluid-derived stem cells (AFSCs) with X chromosome aneuploidies, KDM5C/Xist RNA knockdown or overexpression cell models will be established in this project. The expression correlation between KDM5C and Xist RNA, and the regulation of KDM5C on H3K4 methylation modification at neurons related gene promoters will be investigated. The results will shed light on the understanding of the molecular pathogenesis of mental retardation and cognitive ability in X chromosome aneuploidies.

X染色体非整倍体（X染色体数目异常），是导致第二性征的发育不全或畸形，精神发育迟缓、智力低下的重要致病原因。X-连锁KDM5C基因，是X染色体失活（XCI）逃逸基因，作为组蛋白去甲基化酶通过参与染色质重塑，同时能够调控神经元相关基因的转录。我们的初步研究表明，KDM5C、Xist RNA在Klinefelter综合征（XXY）、Turner综合征（XO）、多X综合征（XXX）中表达显著升高并呈现相关性，提示KDM5C可能参与到X染色体失活调控。本课题在科室前期大样本的X染色体异常病人和羊水间充质干细胞基础上，建立沉默或者过表达KDM5C、Xist RNA的（45，X）AFSC细胞系，研究KDM5C参与XCI失活逃逸的机制与KDM5C对神经元相关基因启动子区H3K4甲基化的调控，以解析 X染色体非整倍体异常导致的精神发育迟缓、智力障碍症状的发病机制。

X染色体非整倍体，是导致第二性征的发育不全或畸形，精神发育迟缓、智力低下的重要致病原因。X-连锁KDM5C基因，是X染色体失活（XCI）逃逸基因，作为组蛋白去甲基化酶通过参与染色质重塑，同时能够调控神经元相关基因的转录。本研究以Klinefelter 综合征(XXY)、Turner综合征(XO)、多X综合征(XXX) 缺陷患者样本为研究对象，利用基因表达谱芯片分析KDM5C、Xist RNA和其他逃逸基因，相比正常女性（XX）和男性(XY)的表达差异；发现精神发育迟缓患者外周血KDM5C、Xist RNA显著增多，KDM5C、Xist RNA的表达呈现一致性，KDM5C基因的表达异常与X染色体非整倍体病人的精神发育迟缓表型存在正相关性。通过雄激素受体(AR)基因的（CAG）n多态性和基因表达芯片，初步解析了XCI与KDM5C、Xist RNA失活逃逸的关联性。通过与临床诊断的紧密合作，发现X染色体非整倍患儿神经系统症状从重症到轻微甚至没有；我们也收集了KDM5C基因缺陷等罕见病临床病例；同时，我们进行了遗传病检测新技术的开发。我们针对X染色体非整倍体、染色体单亲二倍体、KDM5C基因缺陷的标本进行了全基因组甲基化和基因表达谱芯片分析，发现Turner综合征(XO)患儿相比正常男性(XY) 相比，KDM5C启动子DNA甲基化水平降低；KDM5C基因缺陷患儿全基因组水平的甲基化程度较高，KDM5C基因不仅参与了组蛋白赖氨酸甲基化还影响全基因组DNA甲基化，进而调控神经元发育相关基因的表达。. 在X染色体非整倍体和精神发育迟缓方面，已经整理发表论文28篇，其中SCI论文5篇，中华系列文章17篇；在遗传病检测新技术的开发方面，已申请多项发明专利，已获得授权发明专利4项；KDM5C基因与精神发育迟缓相关的表观遗传机制方面，目前正在整理材料写作论文。