饱和环状叔胺的C-N键氧化断裂与重组及其在官能团化环胺衍生物合成中的应用

Functionalized cyclic amine derivatives hold promising prospects in organic chemistry and medicinal chemistry due to their diverse reactivity and significant biological activities. While a number of reliable methods for the synthesis of functionalized cyclic amines have been developed so far, these methods still suffer from difficult-to-obtain starting materials, harsh reaction conditions, and low atom-economy. To solve these problems, this project aims to explore and establish simple and efficient methods for the synthesis of various α-functionalized cyclic amine derivatives (including some biologically highly active compounds) from readily available starting materials based on our newly found ring-contraction and formylation reaction of saturated cyclic tertiary amines via oxidative cleavage and re-formation of the C-N bond and the diverse reactivity of the formyl unit. In addition, efforts will also be made on trying to use carbene and allene to capture the intermediate formed from the above mentioned oxidative cleavage of the C-N bond to realize new cascade reactions, from which novel methods for the preparation of α,β- and β,γ-bifunctionalized cyclic amine derivatives are going to be established. It is expected that the successful implementation of this project will not only provide a new way for the functionalization of cyclic amines, but also expand the scope of the application of the C-N bond cleavage and re-formation strategy in organic synthesis.

官能团化环胺衍生物因具有多样的反应性能和显著的生物活性而在有机化学和药物化学等领域显示出广阔的应用前景。关于该类化合物的合成，尽管目前已有多种可靠方法，但这些方法尚存在原料不易得到、反应条件苛刻、原子经济性低等不足之处。为解决上述问题，本项目拟基于申请人前期研究所发现的饱和环状叔胺经由C-N键氧化断裂与重组的缩环-甲酰化反应并结合甲酰基的多样反应性能，探索并建立从易得的原料出发合成结构多样化的α-位官能团化环胺衍生物（其中包括一些具有显著生物活性的化合物）的简便、高效新方法。另外，还将尝试利用卡宾、联烯等捕获上述C-N键氧化断裂过程中所生成的中间体以实现新的串联反应，从而建立起合成α,β-位和β,γ-位双官能团化环胺衍生物的新方法。本项目的顺利实施，将不仅为环胺类化合物的官能团化提供新的途径，而且将进一步拓展C–N键氧化断裂与重组这一策略在有机合成中的应用范围。

官能团化环胺是诸多药物分子的核心骨架。关于该类化合物的合成，尽管目前已有多种可靠方法，但这些方法尚存在原料不易得到、反应条件苛刻、原子经济性低等不足之处。为解决上述问题，本项目首先对我们前期研究所发现的铜盐促进饱和环状叔胺C–N键氧化断裂与重组的缩环-甲酰化反应进行了深入研究，并在此基础上经过系统的条件优化和底物范围考察，建立了以易得的饱和环胺为原料，选择性合成α-甲酰基取代环胺及其偕二酸酯衍生物、α-甲酰基取代环烯胺、吡咯烷-2-酮以及β-碘代环胺类化合物的新方法。另一方面，基于过渡金属催化饱和环胺与不同反应组分的多步串联反应，建立了以饱和环胺为反应底物，以2-氧代-2-芳基乙酸、取代甲基酮、焦亚硫酸钠、邻炔基苯甲醛等化合物为另一反应底物高效合成环胺并呋喃酮、β-酰基取代环胺、β-双羰基取代环胺、β-甲磺酰基取代环胺、多取代萘以及萘并氮杂环等官能团化环胺衍生物的新方法。此外，我们还发现了无金属促进饱和环胺惰性C−N/C−C键选择性水解断键与官能团化的新方法。基于这些方法，以廉价易得的饱和环胺为原料，高效合成了N-亚硝基-2-烷氨氧基醛、β-硝基取代四氢吡啶、N-亚硝基取代酸酯以及N-甲酰基取代腈类化合物。同时，以上述新方法为关键步骤，为一些具有显著生物活性官能团化环胺类化合物的合成建立了新的途径。基于以上研究结果，目前已发表学术论文12篇，获授权发明专利6件。