昼夜节律紊乱在快速眼动睡眠行为障碍神经退行性病变进展的机制研究

Rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD) has been established as a precursor of neurodegeneration, hence, it is considered as an important window for understanding the etiology and intervention of neurodegeneration. However, most of previous relevant studies just focused on the biomarkers rather than modifiable risk factors of neurodegeneration, which has limited the development of interventional strategy for prevention of RBD towards clinical neurodegeneration. On the other hand, dysfunction of circadian rhythms has been identified as a risk factor of neurodegeneration, may involve in the pathway from idiopathic RBD （iRBD） to neurodegeneration. In this proposed study, we aimed to compare the differences in several levels of circadian rhythms indicators between iRBD cases and healthy controls. In addition, we also analyze the correlations between circadian rhythms indicators and biomarkers of neurodegeneration in patients with iRBD. We also observe the longitudinal association between these circadian rhythm indicators and changes of biomarkers of neurodegeneration. Finally, we testify the results found in human subjects by comparing the diurnal patterns of gene expression of BMAL1 and DEC2in fibroblast between subjects with iRBD and healthy controls. The completion of this proposed study has great implications in understanding the role of circadian rhythms dysfunction on the progression of iRBD towards neurodegeneration and help development of a possible intervention of this progression by correcting circadian rhythms dysfunction in patients with RBD.

目前已经证实特发性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）是神经退行性病变的一个前驱症状，因此iRBD被认为是干预和认识神经退行性病变（neurodegeneration）的重要窗口。昼夜节律紊乱被认为是神经退行性病变危险因素之一，可能参与了iRBD向神经退行性病变进展。本研究拟通过病例对照研究，确定昼夜节律紊乱一系列指标（连续一周的躯体活动度和皮肤温度、昼夜唾液皮质醇曲线和暗光褪黑素始发）和iRBD的关系与iRBD患者中神经退行性病变进展的主要指标关系。再观察这些昼夜节律指标与2年后 iRBD患者的神经退行性病变的主要指标的长期病程关系。另外，比较iRBD患者和正常对照组的成纤维细胞BMAL1和DEC2基因表达的昼夜变化差异，从细胞水平验证人体的研究发现。本研究有望阐明昼夜节律紊乱在iRBD向神经退行性病变进展中所起的作用及其机制，为iRBD向神经退行性病变进展干预手段的开发提供重要的理论基础。

背景：特发性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）是神经退行性病变的一个前驱症状，因此 iRBD 被认为是干预和认识神经退行性病变的重要窗口。昼夜节律紊乱被认为是神经退行性病变危险因素之一，可能参与了 iRBD 向神经退行性病变进展。本研究拟通过病例对照研究，确定昼夜节律紊乱指标和 iRBD 的关系与 iRBD 患者中神经退行性病变进展的主要指标关系。.主要研究内容：1）比较 RBD 患者和健康对照者在一系列昼夜节律测量指标上的差异；2）通过相关分析，找出与认知功能及嗅视觉功能损害最密切的昼夜节律指标；3）通过 2 年的随访研究，分析 iRBD 患者认知功能及嗅视觉功能损害的变化与上述昼夜节律指标之间的关系；4）比较 iRBD 患者和健康对照者皮肤提取的成纤维细胞的调节昼夜节律主要基因。.重要结果与关键数据:已纳入250例iRBD患者和80例健康对照。本4年期的项目申请拟探讨昼夜节律紊乱在快速眼动睡眠行为障碍（RBD）的神经退行性病变进展的机制研究。本研究证实RBD本身不增加患者的死亡率，但当RBD进展为神经便变性疾病后，则增加患者的死亡率。基线的昼夜节律指标与RBD的神经变性疾病的生物学指标相关。在4年中，完成了预计的研究计划。累计发表的SCI的论文共2篇，其中影响因子5分以上2篇，另外有1篇SCI论文被接收，影响因子3.4。《中华神经科杂志》论著一篇。参加课题博士后、博士、医学生各1人。其中2名学生采用本研究的数据在亚洲睡眠医学会壁报展示获得青年科学家奖（韩国首尔2018年3月）。.科学意义：上述研究发现提示昼夜节律紊乱在iRBD进展为神经退行性疾病中可能起重要作用，进而为神经退行性疾病的早期干预提供了重要的理论依据。