POMC神经元中雌激素受体α-PI3K信号通路调节能量及葡萄糖平衡

Obesity is now recognized as a serious global health problem .The ovarian steroid estrogen contributes to normal body weight regulation and glucose homeostasis in females. However, current estrogen replacement therapy is often associated with increased risk of heart diseases and breast cancer.Therefore, identification of the critical estrogen receptor (ER) isoforms, ER sites and the downstream mechanisms that mediate the anti-obesity and anti-diabetic properities of esotrogen may facility development of highly selective therapies that can treat obesity and diabetes and cause no of fewer side effects.Previous studies showed that ERαin POMC neurons is required to mediated the effects of body weight, food intake and glucose homeostasis.However, the ERα signaling pathway in POMC neurons is not clear. In this study, we are going to take advantage of Cre-loxP technique to generate a mouse model which PI3K signaling pathway in POMC neurons is specific deleted.Then we will usie this mouse model to investigate if ERα-PI3K signaling pathway in POMC neurons is required to mediate the effects of estrogen to suppress body weight and improve insulin sensitivity and glucose tolerance. This study will supply solid theary basis of develpoment high selective therapies with low side effects in treating obesity and diabetes.

肥胖是当今全球需共同面对的健康问题。雌激素具有调控女性体重及增加糖耐量、改善胰岛素敏感性的作用，但雌激素可能增加心脏疾患及乳腺癌的风险，限制了其临床应用。因此，确定调节体重及血糖的关键雌激素受体亚型、受体作用部位及下游信号通路将对研制高选择性且副作用少的肥胖及糖尿病治疗方法带来极大帮助。既往研究发现雌激素受体α（ERα）参与了下丘脑POMC神经元调控能量及葡萄糖代谢稳态，但对于ERα作用的信号通路目前尚不清楚。本研究拟通过利用条件性基因调控Cre-loxP技术构建下丘脑阿片-促黑素细胞皮质素原（pro-opriomelanocortin,POMC）神经元PI3K信号通路被特异性敲除的小鼠模型,探索ERα-PI3K信号通路是否参与了雌激素介导的POMC神经元调控能量及葡萄糖平衡的作用。本研究的开展将为今后寻找高选择性且低副作用的治疗肥胖及糖尿病新方法提供坚实的理论基础。

肥胖是当今全球需共同面对的严重健康问题。肥胖人群发生II型糖尿病、高血压、冠心病及中风的风险明显高于非肥胖人群。过去数十年尽管在探索影响体重及能量代谢的脑部关键神经递质及信号通路上取得了长足的进步，但目前仍缺乏对新的治疗策略的有效整合。.雌激素参与调控女性体重，雌激素替代疗法对肥胖有治疗效果，还可调节女性血糖水平，然而，目前的雌激素替代疗法可能导致心脏疾患及乳腺癌发生增加，这可能是由这些组织内雌激素受体（estrogen receptor，ER）介导产生的。因此，确定雌激素调节能量代谢及血糖的关键ER亚型，ER作用部位及下游信号通路将对研制高效且副作用少的肥胖及糖尿病治疗方法带来极大帮助。.已有研究发现雌激素抗肥胖及调节血糖效应至少部分是由ERα介导的。下丘脑POMC神经元中ERα是介导雌激素产生抑制体重、改善葡萄糖耐量效应所必需的。但是雌激素介导POMC神经元发挥抗肥胖、抗糖尿病效应的关键信号通路目前尚未阐明。.本研究拟利用条件性基因调控Cre-loxP技术建立下丘脑POMC神经元中PI3K信号通路被特异性敲除的小鼠模型。并利用此小鼠模型探讨ERα-PI3K信号通路是否参与了雌激素介导的POMC神经元对能量平衡及糖代谢调节作用。 .通过研究本课题组成功建立了下丘脑POMC神经元中PI3K信号通路被特异性敲除的小鼠模型，即p110αlox/lox/POMC-Cre小鼠，并应用免疫组化技术鉴定了p110αlox/lox/POMC-Cre小鼠POMC神经元中PI3K信号通路被阻断。应用该模型研究发现ERα介导了雌激素激活POMC神经元中的PI3K信号通路。阻断雌小鼠POMC神经元中PI3K信号通路将减弱雌激素替代疗法对双侧卵巢切除雌小鼠抑制摄食、增加胰岛素敏感性的调节作用，说明阻断POMC神经元中PI3K信号通路可明显减弱雌激素抑制进食及改善胰岛素敏感性的效应，显示雌小鼠 POMC神经元中ERα-PI3K信号通路参与雌激素介导的能量代谢及血糖平衡调控。.本课题组的研究发现明确了雌小鼠ERα在下丘脑POMC神经元中调节能量代谢及葡萄糖平衡的机制，并将对今后寻找并研制高选择性且低副作用的肥胖及糖尿病新治疗方法提供了坚实的理论基础。