急性髓系白血病环境下骨髓间充质干细胞抑制正常造血的机制研究

Degeneration of normal hematopoietic cells is a shared feature of malignant diseases in the hematopoietic system. The bone marrow microenvironment is very important to the maintenance of hematopoietic homeostasis. But, in the state of leukemia, the mechanisms of the inhibition of the normal hematopoiesis remain need to be uncovered. In our previous studies, we found out the negative effects of bone marrow mesenchymal stem cells (MSCs) on normal hematopoietic generation in Acute T cell lymphocytic leukemia （T-ALL） and Acute myeloid leukemia （AML） mice model. Osteoprotegerin (OPG) which was down-regulated in T-ALL MSCs was identified as a soluble cytokine to enhance normal HPC output. However, the concrete functionary mechanisms of the impacts of AML MSCs on normal hematopoiesis have not been well studied. In this current study, we will use AML patient-derived bone marrow MSCs as well as the AML mouse model to investigate the supportive function for normal HSPC of bone marrow MSCs in the disease. By a range of in vitro and in vivo assays, we are going to reveal the acting mechanisms of the MSCs in AML underlying the inhibition of normal hematopoiesis, and to provide new molecular targets for normal hematopoietic cell regeneration in competing with the leukemia cell growth.

正常造血受抑是白血病患者临床表现以及死亡的关键病理基础之一，造血稳态的维持离不开骨髓微环境的调节，但在白血病状态下，骨髓微环境改变导致正常造血受抑的机制尚未阐明。我们前期的研究发现急性T淋巴细胞白血病 (T-ALL) 和急性髓系白血病（AML）小鼠模型中骨髓间充质干细胞(MSC)体外支持正常造血祖细胞的能力均受损， T-ALL MSCs中osteoprotegerin (OPG)的表达减低与正常造血受抑相关。但是在AML中相关的机制还有待阐明。为此，我们计划使用病人的骨髓样本以及AML 小鼠模型来研究白血病骨髓中MSC在正常造血受抑中的作用机制。通过体外培养实验和体内双光子示踪实验结合的方法揭示MSC这一具体的细胞组分在恶性髓系造血疾病环境下对于正常造血的影响机制，为临床AML的辅助治疗提供可能的分子靶点。

正常造血受抑是白血病患者临床表现以及死亡的关键病理基础之一，造血稳态的维持离不开骨髓微环境的调节，但在白血病状态下，骨髓微环境改变导致正常造血受抑的机制尚未阐明。我们前期的研究发现急性T淋巴细胞白血病 (T-ALL) 和急性髓系白血病（AML）小鼠模型中骨髓间充质干细胞(MSC)体外支持正常造血祖细胞的能力均受损， T-ALL MSCs中osteoprotegerin (OPG)的表达减低与正常造血受抑相关。但是在AML中相关的机制还有待阐明。为此，我们分别使用AML 小鼠模型以及病人的骨髓样本来究白血病骨髓中MSC在正常造血受抑中的作用机制。通过体外培养实验和骨髓移植实验我们证明了AML骨髓模型中MSC的正常造血支持能力下降与MSC基因的表达谱的改变有关，其中主要涉及分泌性细胞因子，我们通过功能验证证实VEGFD高表达与AML骨髓模型中MSC造血支持下降有关而 Angltl4， CCL11，OPG则能够补偿这一功能损伤。通过人源AML骨髓来源MSC与正常对照的研究我们发现，人AML骨髓来源MS同样存在造血支持能力下降的现象，并与其表达谱中细胞与细胞之间通讯分子的改变有关。但临床样本之间差异性较大，实验结果不稳定，这与人骨髓来源MSC的分离方式和研究方法均有关系，提示我们在未来的研究中要选择更加优化的实验方法。