间充质干细胞对正常造血干细胞和白血病干细胞的作用

白血病干细胞(Leukemia stem cells，LSCs)由造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs)发生恶性转化而形成，因此，它们具有共同的特征，都具有自我更新、分化、动员、归巢的能力。HSCs的自我更新和分化调控依赖骨髓中的造血微环境。基于调节LSCs和HSCs信号途径的相似性，骨髓可能同样存在支持LSCs的微环境。MSCs可以分化为多种造血微环境的细胞成分，如成骨细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、内皮细胞等，并且具有体内、外造血支持作用。因此，研究者提出MSCs可能是HSCs 和LSCs 微环境重要成分的假说，但是，目前还无研究证实。本项目将重点研究MSCs是否在体外促进LSCs存活、自我更新，在体内是否促进LSCs植入从而诱发白血病。通过本项目的实施，将了解MSCs对LSCs的调节，为白血病靶向治疗提供新的治疗策略。

人脐带来源的间充质干细胞（UC-MSC）相对于骨髓来源的MSC具有来源广泛、取材创伤性小、伦理争议少、细胞增殖能力强等多种优点，因此UC-MSC具有更广泛的应用前景。本项目研究了UC-MSC对人白血病（干）细胞的增殖、凋亡和分化的影响及细胞因子和信号通路在其中的作用。.本项目系统、深入证明UC-MSC体内、外抑制白血病细胞增殖，作用是通过诱导白血病细胞G0/G1期周期阻滞而不是诱导白血病细胞凋亡而实现的，p38 MAPK信号通路参与UC-MSC对白血病细胞的增殖抑制、周期阻滞及细胞周期蛋白的调节。UC-MSC可以诱导急性早幼粒细胞向粒系分化成熟，且和小剂量ATRA同时应用可以达到诱导分化作用增强，机制是通过UC-MSC分泌IL-6进而激活白血病细胞内MEK/ERK信号通路及分化相关转录因子。 UC-MSC和白血病干细胞（LSC）共培养对CD34+CD38-细胞扩增不明显，但是能明显促进CD34+CD38+细胞扩增，抑制CD34+CD38+细胞凋亡。上述研究结果将为UC-MSC治疗白血病的可行性和安全性提供实验基础和理论依据。发表本基金标注的SCI文章5篇，中文核心期刊2篇。培养青年研究骨干1名，博士生2名，硕士生1名，超额完成计划书中规定的研究目标。