M2型肿瘤相关巨噬细胞通过miR-200家族/RUNX1/GOT1轴调控胰腺癌非经典谷氨酰胺代谢模式的机制研究

Current research is lacking on the metabolism in pancreatic cancer, and research progress stalled. Non-classical glutamine metabolism of pancreatic cancer cells is apparently unique, and this breakthrough has the potential to conquer pancreatic cancer. We have previously performed detailed metabolic phenotypes in pancreatic cancer and found that non-classical glutamine metabolism closely relates with tumor biological behavior and prognosis in patients. However, specific mechanisms are not known. Based on comprehensive preliminary working and bioinformatic analysis of the results, we propose M2 type tumor-associated macrophages regluates non-classical glutamine metabolism by miR-200 family-RUNX1-GOT1. We hope that we would reveal the detailed mechanisms of non-classical glutamine metabolism in pancreatic cancer through series coherent and in-depth of research.We expect to find out the signaling pathway by high through sequence, CHIP and EMSA. We expect that we would find a new model of mutual role of M2 type tumor related macrophages and pancreatic cancer cells , lay basis for some special specific biomarker and benifical for target therapy, and helpful for target therapy in pancreatic cancer metabolism.

目前有关胰腺癌能量代谢的机制研究相当缺乏，且研究进度停滞不前。胰腺癌非经典谷氨酰胺代谢模式具有很明显的细胞独特性，很有潜力成为攻克胰腺癌的突破点。申请人前期对胰腺癌谷氨酰胺代谢表型进行了详细的分类，发现胰腺癌非经典谷氨酰胺代谢模式与肿瘤恶性生物学行为、患者预后密切相关，然而具体机制未明。综合前期工作基础与生物信息学分析结果，我们提出M2型肿瘤相关巨噬细胞通过miR-200家族-RUNX1-GOT1轴调控胰腺癌非经典谷氨酰胺代谢模式。本项目拟通过高通量测序，CHIP，EMSA等技术阐明miR-200家族-RUNX1-GOT1轴在M2型肿瘤相关巨噬细胞调控胰腺癌代谢中的作用及具体机制。申请人希望通过系列连贯的研究，深入揭示胰腺癌非经典谷氨酰胺代谢模式的调控机制，为M2型肿瘤相关巨噬细胞与胰腺癌细胞相互作用研究提出新的思路，有望为发现胰腺癌新的、特异性肿瘤标记物和治疗靶点奠定基础。

胰腺癌非经典谷氨酰胺代谢模式具有很明显的细胞独特性，很有潜力成为攻克胰腺癌的突破点。申请人前期对胰腺癌谷氨酰胺代谢表型进行了详细的分类，发现胰腺癌非经典谷氨酰胺代谢模式与肿瘤恶性生物学行为、患者预后密切相关，然而具体机制未明。综合前期工作基础与生物信息学分析结果，我们提出M2型肿瘤相关巨噬细胞通过miR-200家族-RUNX1-GOT1轴调控胰腺癌非经典谷氨酰胺代谢模式。本项目拟通过高通量测序，CHIP，EMSA等技术阐明miR-200家族-RUNX1-GOT1轴在M2型肿瘤相关巨噬细胞调控胰腺癌代谢中的作用及具体机制。申请人希望通过系列连贯的研究深入揭示胰腺癌非经典谷氨酰胺代谢模式的调控机制，为M2型肿瘤相关巨噬细胞与胰腺癌细胞相互作用研究提出新的思路，有望为发现胰腺癌新的、特异性肿瘤标记物和治疗靶点奠定基础。我们对多项胰腺癌研究进行了荟萃分析，探究M2-TAM在胰腺癌中的预后价值，发现了M2-TAM有望成为胰腺癌新的预后标记物和潜在的治疗靶点。免疫检查点分子已被确定为免疫反应的关键调节分子，这促使了免疫检查点抑制剂治疗策略的出现。为了探究免疫检查点在M2-TAM调控胰腺癌免疫微环境及治疗应答中的潜在作用机制，我们通过生物信息学手段分析研究PD-1，CTLA4，TIM-3和LAG-3在实体瘤中的表达水平和预后价值。已有研究表明天冬氨酸半胱氨酸蛋白酶 (CASP) 家族通过调控胰腺癌免疫细胞浸润进而影响肿瘤非经典谷氨酰胺代谢模式的作用，M2-TAM对于促进肿瘤生长、侵袭、转移和放化疗抵抗具有重要作用，然而CASP家族成员与不同肿瘤的M2-TAM细胞浸润的关系尚未明确，因此我们评估了CASP家族成员的表达与肿瘤免疫浸润之间的相关性，以及CASP家族与M2-TAM的相互调控作用，深入揭示胰腺癌非经典谷氨酰胺代谢模式的调控机制。此外，胰十二指肠根治性切除术 (Whipple法) 是胰头部恶性肿瘤的最有效治疗手段之一。本研究团队回顾性分析了胰腺癌患者Whipple术后数据并建立了改良早期预警评分 (MEWS)，帮助及时识别临床病情恶化的患者发生严重和危及生命的事件，有望为建立胰腺癌新的临床决策评分奠定基础。