微环境偏碱性的长效脂质纳米粒介导UOX/CAT给药系统研究

防治高尿酸血症的天然尿酸酶（UOX）存在诸多缺陷。本课题在理论和前期研究基础上，从构建最适于介导UOX发挥催化作用的偏碱性微环境的全新角度，尝试将产物和底物有关的两种药用酶-UOX和过氧化氢酶（CAT）包载于同一个微环境，构建内微环境偏碱性的新型长效脂质纳米粒给药系统（LSLN-UOX/CAT-DDS）。该DDS可在提高UOX催化反应能力的同时，避免有害产物蓄积。本课题采用新型给药系统技术、酶分子实验技术、荧光探针技术、免疫学技术和药理学手段，从酶促反应动力学、微环境效应、构效关系等方面，探讨影响LSLN-UOX/CAT-DDS介导UOX催化活性及稳定性的因素，探索增加UOX的催化活性、增强稳定性、延长半衰期、降低免疫原性的方法和机制，研究其理化特性、生物学特性和药理活性，为构建偏碱性微环境DDS提供新方法，为解决多种最适pH偏碱性的外源性药用酶使用受限问题提供新策略与新思路。

本项目已按原研究计划进行并很好地完成了原研究计划。已构建了最适于尿酸酶（UOX）发挥催化作用的偏碱性微环境。明确了微环境偏碱性的长效脂质纳米粒介导尿酸酶新型递药系统（LSLN-DDS）的构建中各因素对形成的微环境pH的影响及对介导UOX的最适pH的影响。明确了LSLN-DDS增加UOX的催化活性、增强UOX稳定性、延长UOX半衰期、降低体内免疫原性的方法和机制。已获得催化活性高、稳定性好、半衰期长、免疫原性与毒副作用低、对高尿酸血症疗效好的LSLN-DDS。构建的LSLN-DDS具有自主知识产权，相关制剂及技术已获得中国发明专利5项。项目申请人以通迅作者发表SCI论文15篇，EI论文和CSCD核心库论文3篇，在国际会议上作大会报告1次，并发表了英文研究报道1篇，收录入国际会议论文集。参编了专著《新药研发及其产业化技术》及卫生部“十二五”规划教材《药学导论》。本项目已经和正在培养研究生8名，青年科研人员2名。推动了我国与美国在生物技术药物新型给药系统研究上的合作。