b-Catenin 调节T细胞激活后凋亡的分子机制

T细胞激活后凋亡是控制T细胞免疫反应适度和保护机体免受其过度免疫作用损害的主要机制，研究其调控机制将对理解T细胞的免疫功能和人为调节T细胞活性具有重要意义。我们的前期工作发现b-Catenin转基因表达可以促进T细胞克隆清除,并通过体外实验证实Fas信号途径和细胞色素C介导的细胞凋亡信号途径受其调控,进而影响T细胞激活后凋亡过程。本项目拟利用遗传工程小鼠模型研究在不同细胞凋亡信号途径缺陷的T细胞中b-Catenin如何调控T细胞激活后凋亡过程和T细胞免疫活性，同时研究内源性b-Catenin基因缺陷导致的T细胞激活后凋亡过程的变化以及对免疫系统的影响。本研究将阐明b-Catenin调节T细胞激活后凋亡的分子机制；并证实b-Catenin上调表达对于Ｔ细胞激活后凋亡途径缺陷导致的自免疫淋巴系统增生综合症的影响。本项目的实施将为利用b-Catenin信号途径进行临床应用提供理论依据和实验数据。

本项目研究主要从b-Catenin调控T细胞激活后凋亡的分子机制入手，研究b-Catenin介导的信号途径对自免疫疾病发生的影响，通过项目实施为相关信号途径在临床应用方面提供理论依据。本研究主要通过转基因小鼠上调b-Catenin表达来增强该信号途径，通过基因敲除b-Catenin的下游转录因子Tcf1来下调该信号途径来观察b-Catenin介导的信号途径对Fas缺陷的小鼠T细胞激活后凋亡的变化以及对T细胞功能的影响和在自免疫疾病发生中的影响。通过项目实施，我们发现，1. Fas信号途径缺陷可以部分弥补b-catenin增强的AICD过程；2. b-Catenin的上调表达可以促进自免疫疾病的发生，能够显著影响狼疮性肾炎的进程，但其机制和Fas缺陷导致的自免疫病变有明显差异，前者主要通过T细胞活性增强来促进该过程，对抗体生成的影响比较小；3. 我们发现b-Catenin可以通过上调Th17细胞分化来促进自免疫疾病发生，并且证实b-Catenin/Tcf1是Th17细胞分化的关键因子RORgt的重要调控元件，能够直接调控RORgt的转录表达。4. 我们的研究发现b-Catenin信号途径可以通过调控记忆性T细胞的形成影响动物体内的免疫细胞平衡，我们发现该信号增强可以增加效应记忆T细胞分化，而对初始T细胞的耗竭比较明显，能够显著增加小鼠体内炎症因子的表达。5. 在Tcf1基因敲除小鼠中，我们发现记忆性T细胞的形成同样发生了改变，但是该改变和上调b-Catenin有明显不同，表明二者对自免疫发生的调控有不同的机制。通过上述研究，我们证实了b-Catenin/Tcf1信号途径可以通过不同机制调控T细胞激活后凋亡以及记忆性T细胞的分化，并对自免疫疾病的发生有不同作用机制。研究成果对自免疫疾病的临床治疗和药物研发有重要价值。