AGEs/ABCG1通路对糖尿病小鼠动脉粥样硬化的调控机制研究

糖基化终末产物（AGEs）在糖尿病患者及老年人中均可升高，是心血管事件的独立危险因素。目前AGEs对胆固醇逆向运输的影响尚不清楚。ATP结合盒转运体G1（ABCG1）是介导巨噬细胞胆固醇流出、防止动脉粥样硬化斑块中泡沫细胞形成的关键蛋白。我们的前期工作首次发现2型糖尿病患者中ABCG1表达降低，且与增高的AGEs有关。本研究中我们拟在糖尿病动脉粥样硬化小鼠模型中，通过抑制AGEs形成，观察其是否影响巨噬细胞ABCG1表达、胆固醇流出，及动脉粥样硬化形成；然后从体外巨噬细胞模型中研究AGEs调节ABCG1表达的信号通路。本研究将阐明AGEs/ABCG1通路在动脉粥样硬化发病过程中的调控机制，为AGEs抑制剂的潜在临床价值，及寻找新的抗动脉粥样硬化靶点提供理论依据，为探讨糖尿病患者动脉粥样硬化的发病机制提供新的研究思路，对老年人等其他AGEs增高的动脉粥样硬化高危人群也具有一定的科学衍生价值。

糖尿病等老年性疾病中，动脉粥样硬化导致的心血管事件是致死致残的重要原因。本研究原计划在体外细胞模型和糖尿病动物模型中观察ATP结合盒转运体G1（ABCG1）等胆固醇逆向转运蛋白的抗动脉粥样硬化中作用以及糖基化终末产物（Advanced Glycation End-products，AGEs）的调控机制。由于项目实施过程中有更新研究表明，糖基化终末产物（AGEs）可抑制LXR活化，减少ABCA1和ABCG1介导的巨噬细胞胆固醇流出，促进泡沫细胞形成，这验证了我们的研究假说，即ABCA1/ABCG1在外周血管壁单核-巨噬系统中具有抗动脉粥样硬化作用，ABCA1/ABCG1的表达减少是动脉粥样硬化形成的重要机制，是抗动脉粥样硬化的一个重要靶点。因此，我们未进行类似的重复研究。我们进一步在各种动脉粥样硬化的高危人群中发现了ABCA1和ABCG1的表达在动脉粥样硬化发生前即有明显改变。ABCG1在外周血单核细胞中的表达在具有单一高危因素如2型糖尿病、高血压、肥胖、微量白蛋白尿、绝经后妇女、男性或吸烟的人群中明显减少，ABCA1在外周血单核细胞中的表达在具有单一高危因素如高血压、肥胖、微量白蛋白尿、绝经后妇女、吸烟或老年人群中明显减少。ABCA1和ABCG1在这些具有动脉粥样硬化高危因素的人群中表达减少与亚临床的慢性炎症指标CRP水平密切相关，慢性炎症可能是这些高危因素导致动脉粥样硬化的关键机制。我们建立的2型糖尿病大鼠模型中，可见全身多脏器如心脏、肺、肝脏、肾、膀胱和十二指肠等均有明显的慢性炎症。目前胃肠道与糖尿病的关系越来越密切，我们发现糖尿病大鼠中有明显的十二指肠慢性炎症。糖尿病大鼠的十二指肠炎可能是一种原发性的改变而非糖尿病神经病变所致的胃肠道并发症，因为糖尿病大鼠的摄食量较对照大鼠大，大便无明显异常。免疫组化显示，ABCA1和ABCG1的表达在炎症细胞和小肠上皮细胞中有所不同。ABCA1和ABCG1在糖尿病大鼠小肠的炎症细胞中均被活化；ABCA1，但不是ABCG1，在糖尿病大鼠小肠的上皮细胞中较对照大鼠增高。上述结果提示ABCA1/ABCG1的表达与功能具有组织细胞特性特异性，对开发选择性的ABCA1/ABCG1激动剂，和对防治糖尿病的胃肠道并发症，开发胃肠道为靶点的抗糖尿病药，以及预防抗糖尿病药的胃肠反应具有一定的参考意义。