雌激素对记忆力影响的受体及组蛋白乙酰化机制

更年期及绝经后中老年妇女雌激素水平的下降常诱发记忆力减退，并增加患阿尔茨海默氏症的风险。目前，许多临床及动物试验证明，雌激素替代疗法可以改善老年性的记忆力衰退。但是，这种疗法会产生一定的副作用，例如增加患乳腺癌、子宫内膜癌和心脑血管疾病的风险。因此，开发一种既具有雌激素改善记忆力功能，又不产生类似副作用的全新治疗标靶，具有重大的临床实用价值。最近，我们研究发现雌激素诱导的记忆力增强需要依靠背侧海马区的PI3K和ERK的激活，以及表观遗传学机制的参与。在此基础上，本课题拟综合运用动物行为学测试，生物化学和药理学手段，进一步阐明雌激素提高物体识别记忆力的受体机制和组蛋白乙酰化机制，以及二者之间的关系，以期发现既具有雌激素样改善记忆力功能，又不产生上述副作用的新的治疗标靶。本研究不仅有助于阐明雌激素改善记忆力的神经分子生物学机制，而且对开发具有雌激素样作用的药物提供新的理论依据。

在本课题在国内首先建立脑立体定位药物注射结合动物行为测试方法,研究雌激素提高物体识别记忆力（OR) 的受体机制及表观遗传学机制。我们通过应用雌激素特异性受体激活剂及抑制剂（包括ERα激活剂 PPT，ERβ激活剂DPN，或GPR30激活剂G-1，ERα和ERβ抑制剂ICI182,780，及GPR-30抑制剂G-15）发现，背侧海马区ERβ和GPR-30为雌激素提高物体识别记忆力的主要受体机制，ERα也可能起一定的作用。进一步的研究发现，背侧海马组蛋白乙酰化酶（HAT）在雌激素提高物体识别记忆力中的至关重要的作用。研究表明HAT抑制剂Garcinol降低了背侧海HAT的活性，并且阻断了雌激素诱导的HAT活性的增加和记忆力的增强。上述结果均为国内外首次发现，为能够开发一种既具有雌激素样改善学习和记忆力功能，又不产生类似副作用的全新治疗药物，奠定了重要的理论基础，具有重大的临床实用价值。我们还进行了一些纳米粒子及光遗传学在神经科学领域的应用。本课题共形成学术论文2篇，其中SCI论文2篇；课题负责人参加国际学术会议2次并作报告, 并且与复旦大学，美国耶鲁大学，威斯康辛大学建立了广泛的合作关系；培养毕业硕士研究生2人。